治疗慢性肾病的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗慢性肾病(CKD)的方法，包括用于预防或者延迟CKD发作的方法和预防CKD的恶化和发展的方法。在特定的实施方案中，本发明专利技术提供用于治疗处于正在发展的CKD风险之中的受试者的方法，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含：a)治疗有效量的至少一种抑制与肾病有关的人类靶基因表达的寡核苷酸化合物；和b)药学上可接受的赋形剂或载体、或其混合物，从而在受试者中降低CKD风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关专利本申请要求2009年6月8日提交的美国临时专利申请No.61/184937和2009年8月20日提交的61/235381的优先权；两者全部通过引用的方式并入本文。本申请引用了很多专利和出版物。为了更充分地描述本专利技术所涉及领域的情况，这些文件的公开内容全部通过引用的方式并入本申请。
本专利技术涉及用于治疗慢性肾病(CKD)的方法，包括用于预防或者延迟CKD发作的方法和预防CKD的恶化和发展的方法。在特定的实施方案中，本专利技术提供用于治疗处于正在发展的CKD风险之中的受试者的方法，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含：a)治疗有效量的至少一种抑制与肾病有关的人类靶基因表达的寡核苷酸化合物；和b)药学上可接受的赋形剂或载体、或其混合物，从而在受试者中降低CKD风险。
技术介绍
慢性肾病慢性肾病(CKD)是世界范围内的公共健康问题，并被认为是和上升的心血管疾病和晚期肾疾病(ESRD)的风险有关的普遍病症。国家肾基金(NKF)肾脏病预后质量指导(K/DOQI)将慢性肾病定义为持续三个或更多月的肾损坏或下降的肾小球滤过率(GFR)。其他CKD的标志也是已知的并用于诊断。通常，带有不可逆的硬化和肾单位减少的肾质量功能丧失导致渐进性GFR下降并最终导致ESRD。最近，K/DOQI出版了CKD阶段分类的指标，如下所述：阶段1：GFR正常或降低的肾损坏(＞90mL/min/1.73m2)阶段2：GFR轻微降低(60-89mL/min/1.73m2)阶段3：GFR中度降低(30-59mL/min/1.73m2)阶段4：GFR严重降低(15-29mL/min/1.73m2)阶段5：肾衰竭(GFR＜15mL/min/1.73m2或透析)在CKD阶段1和2，GFR不能单独确定诊断。还依赖其他肾损坏的指标，包括在血液或尿液组成成分中的异常或在影像测试中的异常。CKD病理生理学每个肾脏有大约1百万肾单位，每个单位都对总GFR有贡献。不考虑肾脏损伤病原学，利用剩余健康肾单位的超滤和代偿性肥大，处于渐进性肾单位功能丧失的肾能够维持GFR。当肾储备耗尽时，这种肾单位适应性为继续正常的血浆溶质清除留出了余地，因此仅在总GFR降低到50％后才开始出现尿素和肌酸酐在血浆中的水平显著上升。当GFR下降50％时，血浆肌酸酐值将翻倍。因此，病人体内的血浆肌酸酐从基准值0.6mg/dL翻倍到1.2mg/dL意味着损失了50％的有功能的肾单位量。虽然对所述的原因有益处，但是剩余肾单位超滤和肥大是引起渐进性肾功能障碍的主要原因。这种情况发生的原因在于上升的肾小球毛细血管压力，其能破坏毛细血管并最初导致病灶和部分肾小球硬化症，并最终导致肾小球硬化症。这个假设是基于对5/6肾切除大鼠的研究，这些大鼠中发展处的病变类似于在人类中观察到的CKD。引起慢性肾病最普遍的原因是糖尿病和高血压。其他因素包括来自肾毒素(包含放射性对比剂)的急性损害或灌注降低(局部贫血)；败血症；蛋白尿；带有间质损伤的肾脏氨生成上升；高血脂；有磷酸钙累积的高磷血症；氧化亚氮和烟气水平降低。在美国，这对健康体系来说是花费高、预后差的CKD的发病率和流行率都在上升。肾病是美国的第九致死原因。高死亡率导致联邦公共卫生署署长为美国公民要求健康国民2010计划为CKD保留一定的章节。这些章节的目的在于阐明目标并提供降低美国慢性肾病发病率、疾病率、死亡率和医疗成本的战略。多项指标可以评估慢性肾病的负担，所有指标都强调需要改善临床检查、治疗和监护和经济效益。降低肾衰竭将需要更多的公共卫生努力，包括有效地预防策略和慢性肾病的早期检查和治疗。自从1989年以来，国际间晚期肾病的发病率(ESRD)也在稳步增长。美国的ESRD发病率最高，其次是日本。日本有最高的每百万人口流行率，其次是美国。和血液透析有关的死亡率是惊人的，并且说明进入血液透析阶段的病人的生命预期明显缩短。在同一个年龄层，当与非透析的病人和没有肾病的个体相比，做透析的ESRD病人的死亡率显著升高。在60岁，健康人预期再活20年，然而60岁开始做血液透析的病人只能期望4年。(Aurora and Verelli，May 21，2009.Chronic Renal Failure：Treatment & Medication.Emedicine.http://emedicine.medscape.com/article/239798-治疗).转让给本专利技术的受让人之一的国际专利公开No.WO 2006/035434、WO 2008/104978、WO 2008/106102和WO 2009/001359涉及治疗急性肾病(包括心脏手术后的急性肾衰竭)的方法。用于治疗CKD和减弱CKD发展的方法和组合物应该具有很好的治疗价值。专利技术概述根据一个方面，本专利技术提供在受试者中治疗或预防肾损坏的方法，该受试者处于和暴露于肾脏损害复发有关的慢性肾病CKD的风险之中，该方法包括向受试者施用治疗有效剂量的抑制和肾损害有关的靶基因的化合物，其中在肾脏损害的24小时之内将寡核苷酸化合物施用于受试者。在一些实施方案中，该化合物是寡核苷酸化合物。在一些实施方案中，寡核苷酸化合物抑制靶基因的表达。根据另一个方面，本专利技术提供了在受试者中减弱慢性肾病(CKD)发展的方法，该受试者处于由暴露于肾脏损害复发而导致的CKD发展的风险之中，该方法包括向受试者施用治疗有效剂量的寡核苷酸化合物(其下调与肾损伤有关的靶基因的表达)，其中在每次肾脏损害24小时之内，将寡核苷酸化合物施用于受试者。在一些实施方案中，肾损害导致急包括急性肾损伤(AKI)的性肾脏损害。在各种实施方案中，处于慢性肾病(CKD)或CKD发展风险的受试者，该受试者患有一种或多种I型或II型糖尿病、高血压(hypertension)、高胆固醇、心脏病、肝病、淀粉状蛋白病、镰状细胞病、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、多囊性肾病、动脉粥样硬化、血管疾病(例如动脉炎、血管炎、或纤维发育异常)，或该受试者即将接受放射照相检查(即放射性对比剂的施用)，或该受试者使用肾毒药物，包括但不仅限于，镇痛剂例如醋氨酚和非-类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如布洛芬)，当长时间有规律地服用时这些药物能引起止痛药肾病变。在另一个方面本专利技术涉及减弱肾损坏(由在患有慢性肾病(CKD)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.08 US 61/184,937;2009.08.20 US 61/235,3811.一种在患有慢性肾病(CKD)的受试者中减弱源自肾脏损害的急性
肾损伤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效剂量的寡核苷酸化合物，
所述寡核苷酸化合物调低与所述急性肾损伤有关的靶基因的表达，其中在
接近所述肾脏损害时向所述受试者施用所述寡核苷酸化合物，从而在所述
CKD受试者中减弱所述急性肾损伤。
2.一种在处于源自暴露于复发性肾脏损害的CKD发展的风险的受试
者中减弱慢性肾病(CKD)发展的方法，包括向所述受试者施用治疗有效剂
量的寡核苷酸化合物，所述寡核苷酸化合物调低与所述肾损伤有关的靶基
因的表达，其中在接近所述肾脏损害时向所述受试者施用所述寡核苷酸化
合物，从而在所述受试者中减弱所述慢性肾病(CKD)的发展。
3.一种在处于和暴露于肾脏损害复发有关的慢性肾病(CKD)的风险
的受试者中治疗或预防肾损坏的方法，包括向所述受试者施用治疗有效剂
量的寡核苷酸化合物，所述寡核苷酸化合物调低与所述肾损坏有关的靶基
因的表达，其中在接近各肾脏损害时向所述受试者施用所述寡核苷酸化合
物，从而在所述受试者中治疗或预防所述肾损坏。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述肾脏损害前约
72小时到所述肾脏损害后8小时内向所述受试者施用所述寡核苷酸化合
物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述肾脏损害约4小时内向所
述受试者施用所述寡核苷酸化合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中在所述肾脏损害约0.5小时内向
所述受试者施用所述寡核苷酸化合物。
7.根据权利要求4所述的方法，其中在所述肾脏损害后约0-4小时向
所述受试者施用所述寡核苷酸化合物。
8.根据权利要求2-3中任一项所述的方法，其中所述肾脏损害导致急
性肾损伤(AKI)。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述肾脏损害与下列
一种或多种情况有关：包括心血管手术在内的手术、暴露于肌红蛋白尿、
局部贫血/再灌注性损伤；败血症；尿路梗阻；暴露于包括肾毒放射对比成
像剂、抗生素或化疗剂在内的肾毒素；蛋白尿；带有间质损伤的肾脏氨生
成上升；高血脂；有磷酸钙累积的高磷血症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肾脏损害和所述局部贫血/
再灌注性损伤、或暴露于所述肾毒素、或两者有关。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述肾脏损害和在所述心血管
手术或心肺手术期间或之后的发生的所述局部贫血/再灌注有关。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述肾脏损害和所述肌红蛋白
尿有关。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述肾脏损害和所述肾毒素有
关。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中和所述肾损伤有关
的靶基因是表达被所述肾脏损害上调的人类基因。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述靶基因选自具有SEQ ID 
NO：1-115中的任一种所阐述的、表1中所示的mRNA序列的基因，
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述靶基因选自p53和CASP2。
17.根据权利要求1-3中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃琳娜·费因斯坦，斯维特拉娜·亚当斯基，莎伊·埃利克，布鲁斯·莫利托里斯，
申请(专利权)人：夸克医药公司，作为美国代表的退伍军人事务部华盛顿，DC，
类型：发明
国别省市：