CCR2的4-氮杂环丁烷基-1-杂原子连接的-环己烷拮抗剂制造技术

本发明专利技术包括式(I)化合物，其中：X、R1、R2、R3和R4是如本说明书中所定义的。本发明专利技术还包括预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明专利技术还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的二哌啶化合物、其药物组合物和使用方法，所述取代的二哌啶化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地讲，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
技术介绍
CCR2是GPCR受体家族的成员(已知均为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T淋巴细胞表达。CCR2信号级联涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂质激酶(PI-3激酶)的激活。趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。根据第一个和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数目，趋化因子家族分成四个亚家族。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示具有相邻的第一个和第二个半胱氨酸的亚家族)的成员，能与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症部位的迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个和第二个半胱氨酸之间有一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合能抑制炎症应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已被指(见Rollins B J，Monocyte chemoattractant protein 1：a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，Mol.Med.Today，1996，2：198；和Dawson J等人，Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease，Expert Opin Ther.Targets，2003年2月，7(1)：35-48)涉及炎性疾病病理如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。单核细胞迁移被MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗剂已被证实可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明单核细胞向炎性病变处的浸润显著减少。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉粥样硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数目的减少相关的剂量水平进行治疗过程中得到了改善。MCP-1已被指涉及季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其已被发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。还已发现MCP-1可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞的释放。在过敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性部位的迁移所导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
技术实现思路
本专利技术包括式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐，其中：X为H、F、OH或NH2；R1为-O-苯并异噻唑-3-基、-O-苯并异唑基、-O-苯并噻唑基、-O-苯并唑基、-O-苯并呋喃基、-O-吲哚基、-O-苯并咪唑基、-O-吲唑基、-O-呋喃基、-O-咪唑基、-O-唑基、-O-异唑基、-O-噻吩基(thiophenyl)、-O-苯并噻吩基、-O-噻唑基、-O-异噻唑基、-O-哒嗪基(pyridazyl)、-O-吡唑基、-O-吡咯基、-O-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、-O-嘧啶基、吲唑-1-基、-O-吡啶基、咪唑-1-基、吡啶酮-1-基、嘧啶酮-1-基、吡唑-1-基、吲哚-1-基、哒嗪-1-基或吡咯-1-基；或者，R1和X两者可与它们连接的碳合在一起形成选自如下的环：其中任何R1基团可被最多两个甲基基团取代，或者一个取代基选自：OC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、I、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、Si(CH3)3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、NHCOC(1-4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基和Br；R2为C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、环烷基、杂环基、OCF3、OCF2H、CF2H或OC(1-4)烷基；R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.17 US 61/1702251.一种式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用
盐，
X为H、F、OH或NH2；
R1为
-O-苯并异噻唑-3-基、-O-苯并异唑基、-O-苯并噻唑
基、-O-苯并唑基、-O-苯并呋喃基、-O-吲哚基、-O-苯并咪唑基、-O-
吲唑基、-O-呋喃基、-O-咪唑基、-O-唑基、-O-异唑基、-O-噻吩
基、-O-苯并噻吩基、-O-噻唑基、-O-异噻唑基、-O-哒嗪基、-O-吡唑
基、-O-吡咯基、-O-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、-O-嘧啶基、吲唑-1-
基、-O-吡啶基、咪唑-1-基、吡啶酮-1-基、嘧啶酮-1-基、吡唑-1-基、
吲哚-1-基、哒嗪-1-基或吡咯-1-基；
或者，R1和X两者可与它们连接的碳合在一起形成选自如下的
环：
其中任何R1基团可被最多两个甲基基团取代，或者一个取代基选自：
OC(1-4)烷基、OC(3-6)环烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、I、CN、Cl、OCF3、
CF3、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基OH、
Si(CH3)3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、吡咯烷
基、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2C(1-4)烷基、N(SO2CH3)2、
NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1-4)烷基、NHCO2H、NHCO2C(1-4)烷基、
NHCOC(1-4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基和Br；
R2为C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、
N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、环烷基、杂环基、OCF3、OCF2H、
CF2H或OC(1-4)烷基；
R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们
连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋
喃基或2，3-二氢-苯并[1，4]二英基基团；
R4是H、OC(1-4)烷基或F。
2.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异
构体和可药用盐，其中：
X为H、F或OH；
R1为
-O-苯并异噻唑-3-基、-O-苯并异唑基、-O-苯并噻唑基、-O-苯并唑基、-O-苯并呋喃基、-O-吲哚基、-O-苯并咪唑基、-O-吲唑基、-O-
呋喃基、-O-咪唑基、-O-唑基、-O-异唑基、-O-噻吩基、-O-苯并
噻吩基、-O-噻唑基、-O-异噻唑基、-O-哒嗪基、-O-吡唑基、-O-吡咯
基、-O-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、-O-嘧啶基、吲唑-1-基、-O-吡啶基、
咪唑-1-基、吡啶酮-1-基、嘧啶酮-1-基、吡唑-1-基、吲哚-1-基、哒嗪
-1-基或吡咯-1-基；其中所述-O-吡啶基任选被Br、F、Cl、OH、CN、
OCF3、CF3、OC(1-4)烷基或C(1-4)烷基取代；其中所述咪唑-1-基任选被
最多两个CH3基团取代；其中所述吡啶酮-1-基或所述-O-嘧啶基任选
被Cl、OH、CN、OCF3、CF3、C(1-4)烷基、F、I或OC(1-4)烷基取代；
其中所述嘧啶酮-1-基任选被Br、F、I、Cl、OH、CN、OCF3、CF3、
OC(1-4)烷基或C(1-4)烷基取代；并且其中所述吡唑-1-基任选被F、I、
或C(1-4)烷基取代；
或者，R1和X两者可与它们连接的碳合在一起形成选自如下的
环：
R2是C(1-4)烷基、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4)烷基)2、
N(SO2CH3)2、CN、F、Cl、Br、CF3、吡咯烷基、OCF3、OCF2H、CF2H
或OC(1-4)烷基；
R3为H、F、Cl、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2和R3可与它们
连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4是H、OCH3或F。
3.根据权利要求2所述的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异
构体和可药用盐，其中：
X为H或F；
R1为
-O-苯并异噻唑-3-基、-O-苯并异唑基、-O-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、
-O-嘧啶基、吲唑-1-基、-O-吡啶基、咪唑-1-基、吡啶酮-1-基、
嘧啶酮-1-基或吡唑-1-基，其中所述-O-吡啶基任选被Br、F、I、Cl、
OH、CN、OCF3、CF3、OC(1-4)烷基或C(1-4)烷基取代；其中所述咪唑-1-
基任选被最多两个CH3基团取代；其中所述吡啶酮-1-基任选被Cl、
OH、CN、OCF3、CF3、C(1-4)烷基、F或OC(1-4)烷基取代；其中所述嘧
啶酮-1-基或所述-O-嘧啶基任选被Br、F、Cl、OH、CN、OCF3、CF3、
OC(1-4)烷基或C(1-4)烷基取代；并且其中所述吡唑-1-基任选被F、或C(1-4)烷基取代；
或者，R1和X两者可与它们连接的碳合在一起形成选自如下的
环：
R2为NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(SO2CH3)2、CN、
F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基或OCH3；
R3为H、F、Cl、CF3或OCH3；或者，R2和R3可与它们连接
的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团；
R4为H或F。
4.根据权利要求3所述的化合物及其溶剂化物、水合物、互变异
构体和可药用盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张旭庆，H·R·赫夫奈格尔，随治华，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：