本发明专利技术涉及新型的N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲类化合物及其制备方法和用途。该类化合物的结构通式如式(I)所示，其中R1为C5～C25的环烃基、芳环基或杂环基，或取代的C1～C6直链或支链烷基(详见说明书)。目前研究表明亲环素A(Cyclophilin?A，CypA)参与了人体多种生理和病理过程。因此，本发明专利技术所提供的化合物可在制备亲环素A(Cyclophilin?A，CypA)激动剂或制备预防或治疗CypA介导的疾病的药物中得以应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学和化学生物学领域，具体涉及一类作为亲环素A的小分子非肽类激动剂的N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲类化合物及其制备方法和生物学用途，该类化合物可作为小分子探针，用于亲环素A介导的信号转导通路研究。
技术介绍
亲环素(Cyclophilin，CyP)的发现与命名起源于它对环孢素(Cyclosporin A，CsA)的高度亲合性，CsA是临床上广泛使用的一种免疫抑制药物(Handschumacher RE等.Science，1984，226：544-547)。CyP是一个保守的蛋白质家族(Gothel SF，Marahiel MA.Cell Mo.Life Sci，1999，55：423-436)，从低等原核生物到哺乳动物都有这类蛋白。该组蛋白的共同特征是具有肽脯氨酰顺反异构酶(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase，PPIase)活性(Takahashi N，Hayano T，Suzuki M.Nature，1989，337：473-475)。依据相对分子量以及亚细胞定位等特征，目前已知人CyP家族有CypA、CypB、CypC和CypD等16种成员，人亲环素A(hCypA)是最重要的，也是研究最广泛的成员(Braaren D，Luban J.EMBO J，2001，20：1300-1309)，它由165个氨基酸组成，相对分子量18,000，约占细胞蛋白总量的0.1％～0.4％，主要位于胞质内。除了作为CsA的体内结合蛋白，在体内外，hCypA都能结合蛋白质并催化加速它们的折叠、装配和转运，起分子伴侣的作用(Freskgard PO等.Science，1992，258：466)。CypA包含八股反平行β片层，这些β片层组成一个桶状结构，在桶的上下口各有一段α螺旋将桶的两端封闭，CypA的配体结合口袋则位于该桶状结构的侧面(Kallen J等.Nature，1991，353：276-279)，主要由两个大的亚口袋组成：亚口袋A和亚口袋B。亚口袋A主要由Thr73、Gly74、Asn102、Ala103、Thr107、Gly109、Ser110和Gln111等残基组成，它们大部分为亲水性残基；亚口袋B为一深的疏水性凹槽，主要由Phe60、Met61、Phe113和Leu122等残基组成。CypA与多种疾病密切相关，1993年，Luban等人发现CypA和CypB可以与I型爱滋病毒(HIV-1)的Gag蛋白特异性地结合，而CsA可以有效地抑制Gag-CypA之间的相互作用(Luban J等.Cell，1993，73：1067-1078)；1994年，Franke(Franke EK，Yuan HE.Nature，1994，372：359-362)和Thali等人(Thali M等.Nature，1994，372：363-365)分别在Nature上发表论文报道发 现CypA特异性地掺入到HIV-1病毒颗粒中，阻断CypA的掺入，抑制HIV-1的复制，这说明CypA与Gag蛋白的结合是功能相关的(Luban J.Cell，1996，87：1157-1159)。HIV-1的Gag蛋白为一个多蛋白，它在病毒组装、成熟和出芽过程中起着决定性作用(Gamble TR等.Cell，1996，87：1285-1294)。CypA与Gag蛋白中的衣壳蛋白(Capsid，CA；231residues)区域相结合，通过这一作用，CypA被特异性地包裹进HIV-1病毒颗粒中。但CypA的缺失并不影响病毒的组装、出芽和成熟，它在HIV-1生命周期的早期(病毒逆转录开始之前)是必需的。因此，CypA可能在病毒进入宿主细胞后的脱壳(Uncoating)过程中发挥作用，帮助病毒核心发生解装配(Viral CA core disassembly)。中国科学院上海药物研究所蒋华良等人(Luo C等.Biochem Biophys Res Commun，2004，321：557-565)通过生物信息学的手段发现：虽然SARS-CoV并不编码CA蛋白，但SARS-CoVN蛋白的Val235～Pro369片断与HIV-1CA蛋白的N端结构域(残基1～151)具有较高的序列相似性(36.7％)，因此推测SARS-CoV N蛋白可能也与CypA发生相互作用。之后，蛋白-蛋白结合活性实验证实了这一假设：SARS-CoV N蛋白和CypA具有很高的亲和性，KD值约为6～160nM；接下来的定点突变实验初步地确定了SARS-CoVN蛋白的Trp302～Pro310片断为与CypA结合的区域。以上结果说明CypA很有可能参与SARS-CoV的生命活动过程。hCypA与配体形成的复合物对多重神经元具有保护作用，对于损伤后的轴突、髓鞘均有显著的促再生作用(Yoshimoto T，Siesjo BK.Brain Res，1999，839：283-291)。Andreeva等证实CypA是一种氧化应激诱导分泌的生长因子，介导活性氧介质对细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的激活和血管平滑肌细胞增殖，表明CypA在血管疾病发病机制中发挥重要作用(Andreeva L，Heads R，Green CJ.Int J Exp Path，1999，80：305-315)。除了具有上述生理效应，hCypA关于免疫抑制方面的作用是研究的最深入的。目前公认的免疫抑制作用机制是：hCypA与胞浆内的配体结合，形成的复合物然后与钙调磷酸酶(Calcineurin，CaN)结合并抑制CaN的磷酸化活性(Liu J等.Cell，1991，66：807-815)。CaN在淋巴细胞的活化过程中具有非常重要的作用，它通过脱磷酸化活化T细胞核因子(Nuclearfactor of activated T cell，NF-AT)，使之活化而移位进入核内，然后参与IL-2和其它一些因子的转录过程。抑制了CaN的磷酸化活性就抑制了具有免疫作用的细胞因子的释放，从而发挥免疫抑制作用。鉴于CypA在多个生理途径中都发挥作用，因此有关它的抑制剂研究一直是个热点。按结构划分，CypA抑制剂分为三大类：天然产物及其类似物、肽类及拟肽化合物和有机合成小分子化合物。为了克服天然产物的毒副作用，以及肽类化合物的易代谢性，寻找选择性高、活 性强的有机合成小分子CypA抑制剂成为必然。目前已有多个研究组报道了几种结构类型的小分子CypA抑制剂。虽然CypA抑制剂的发现及其生物学用途已取得了较大进展，但CypA激动剂及其潜在的生物学用途一直是个空白，至今未见任何文献报道。鉴于CypA在多种人体生理和病理过程中广泛而重要的作用，通过开发CypA激动剂，联合已有的CypA抑制剂，可以开展对CypA催化活性的正负调节作用研究，进一步深入有效的探索CypA介导的信号转导通路研究。在系统设计CypA抑制剂的过程中，专利技术人已经找到了一个N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲化合物，运用合理药物设计方法针对此化合物进行结构修饰得到一类化合物，并测试了此类化合物在体外本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲类化合物，其结构通式如式I所示：
式I中：R1为C5～C25的环烃基、芳环基或杂环基，或取代的C1～C6直链或支链烷基；
其中：所说的取代的C1～C6烷基的取代基是：取代或未取代的苯基或萘基，而所说取代
的苯基或萘基的取代基选自：卤素，C1-C6直链或支链烃基，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4不饱
和烃氧基，羧基，羧基取代的C1-C6烷氧基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，
巯基或C1-C4酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～4；
所说的杂环基的杂原子选自：N、O或S中一种或二种以上，杂原子个数为1～3。
2.如权利要求1所述的N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲类化合物，其特征在于，其
中R1选自：式II、III、IV、V、VI或VII所示基团中一种：
其中，X为N、O或S；m是0～2的整数；
R2和R3各自独立地选自：氢，C1-C6直链或支链的烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，
硝基，氨基，羟基，三氟甲基，羧基，巯基或C1-C4酰基中一种；
Ar为取代或未取代的苯基或萘基，所说取代的苯基或萘基的取代基选自：卤素，C1-C6直链或支链烃基，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4不饱和烃氧基，羧基，羧基取代的C1-C6烷氧
基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，巯基或C1-C4酰基中一种或二种以上，取
代基的个数为1～4。
3.如权利要求2所述的N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲类化合物，其特征在于，其
中R1为式III或VI所示基团；m是0～2的整数；
Ar为取代或未取代的苯基或萘基，所说取代的苯基或萘基的取代基选自：卤素，氰基，
硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，巯基或C1-C4酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～4。
4.如权利要求3所述的N-(2，6-二苄氧基苯甲酰基)-N’-取代脲类化合物，其特征在于，其
中R1为式III或VI所示基团；m为0；
Ar为取代或未取代的苯基或萘基，所说取代的苯基或萘基的取代基选自：卤素，氰基，
硝...
【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，黄瑾，吕茂盛，毛小娜，马若群，沈旭，蒋华良，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：
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