一种制备洛伐他汀的方法技术

一种制备洛伐他汀的方法，具体涉及从红曲霉发酵物中提取纯化洛伐他汀的方法。本发明专利技术以市售红曲发酵物和市售大孔吸附树脂为原料，经醇溶粗提取，超滤膜分离，柱式吸附、洗脱，浓缩结晶得到洛伐他汀产品。本发明专利技术方法制备出的洛伐他汀的纯度高达95％，能用于他汀类药物的合成，对原料的利用率较高；生产设备常规，操作可靠性高且简便，生产过程安全无污染、资源利用率高，生产成本低，又有利于环境保护，是一种绿色环保的方法。采用本发明专利技术方法制备的产品，可广泛应用于医药、卫生、保健等行业中。在医药行业中作为治疗高胆固醇、冠心病等的主要成分。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于洛伐他汀提取纯化的
，特别涉及从红曲霉发酵物中提取纯化洛伐他汀的方法。
技术介绍
洛伐他汀是一种红曲霉的代谢物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制齐U。它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而有效阻止体内胆固醇的合成，降低血脂水平。 洛伐他汀独特的优点是预防和治疗相结合。洛伐他汀还可有效防治如动脉粥样硬化、脓毒症、外动脉病、外血管病、大脑中枢血管病、肌肉萎缩、骨裂等疾病，具有重要的实用价值和经济价值。现代药理研究表明，他汀类药物几乎对所有的高胆固醇血症、冠心病都适用，药物不良反应轻，用量小，疗效显著。据最新研究和流行病学调查结果显示，他汀类药可促进新骨的形成，稳定骨骼质量，可有效地治疗骨质疏松，还具有抗增殖作用，因此可能用于治疗肾小球肾炎和癌症等。现有制备洛伐他汀的方法，例如2011年6月8号公开的公开号为CN102086183A 的“一种提取分离他汀类物质的方法”专利，公开的方法是用超临界CO2提取工艺提取分离他汀类物质，该方法先将他汀类物质的菌丝粉碎成粉末，再以超临界CO2为溶剂，以乙醇、 丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯为夹带剂，对他汀类物质的菌粉末进行萃取，然后变化温度、压力使产品沉淀分离。该方法的主要缺点是该工艺中主要用到的超临界萃取设备价格昂贵， 操作压力高，运转功率大，设备投资过高；萃取中所用到的夹带剂难以完全除去，可能夹杂于他汀类物质中，影响产品纯度；且由于丙酮易挥发，导致空气污染严重，乙酸乙酯和乙酸丁酯水溶性高、异味大，难以蒸发除去，导致蒸汽耗量和溶剂损失均大，水体、生产成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有生产洛伐他汀方法的不足，提供一种提取洛伐他汀的方法，具有溶剂损失小、污染低、洛伐他汀提取率高、节约能源、资源综合利用率高等特点。本专利技术的主要原理是洛伐他汀分子中具有羟基，有一定的分子极性，根据相似相溶原理在乙醇中有良好溶解性；大孔吸附树脂能吸附与其结构有一定相似程度的物质，洛伐他汀具有6元环烯烃结构，易吸附于HZ802、NAK9、XDA16HP树脂。本专利技术的目的是这样实现的，以市售红曲发酵物、大孔吸附树脂为原料，经醇溶粗提取，超滤膜分离，柱式吸附、洗脱，浓缩结晶得到洛伐他汀产品。其具体方法步骤如下(1)制备洛伐他汀粗提取液以市售红曲发酵物为原料，按照红曲发酵物的质量(g)乙醇体积分数为45 85%的乙醇溶液的体积(mL)比为1 3 7的比例，先将红曲发酵物置于回流提取器中， 再加入乙醇溶液，调节温度为40 60°C，回流提取2 10小时，回流反应完成后，分别收集回流提取液和卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣。对于收集的回流提取液，因含有洛伐他汀，用于下步处理；对于收集的卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣，可用以再次循环提取洛伐他汀。 (2)制备超滤液第(1)步完成之后，将第(1)步收集的回流提取液泵入截留分子量为6000 30000Da的超滤器中，在0. 05 0. 2MPa下，进行第一次超滤分离，直至第一次超滤截留液体积减少至原体积的20 30%时止，分别收集第一次超滤滤过液和超滤截留液。对于收集的第一次超滤截留液，加入乙醇体积分数为45 85%的乙醇溶液，恢复至原体积，然后在 0. 05 0. 2MPa下，进行第二次超滤分离，直至第二次超滤截留液体积减少至原体积的20 30%时止，分别收集第二次超滤滤过液和第二次超滤截留液。对于收集的第二次超滤滤过液，与收集的第一次超滤滤过液合并，即超滤合并液，用于制备洛伐他汀精制液；对于收集的第二次超滤截留液，含有大量大分子多糖和蛋白，干燥后用作动物饲料添加剂。(3)制备洛伐他汀精制液第(2)步完成后，以市售大孔吸附树脂为原料，将大孔吸附树脂(即HZ802或NAK9 或XDA16HP)装入层析柱中，先用蒸馏水进行反冲，用以除去层析柱中气泡，再泵入第(2)步制备出的超滤合并液，进行吸附洛伐他汀，控制流速为大孔吸附树脂柱体积的1 3倍/小时，直至过柱流出液出现洛伐他汀时为止，分别收集过柱流出液和荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱。对于收集的过柱流出液，用于回收乙醇处理；对于收集的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入与其柱等体积的蒸馏水进行洗涤，分别收集蒸馏水洗涤液和洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱。对于收集的蒸馏水洗涤液，进行生化处理，达标后排放；对于收集的洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入乙醇体积分数为45 75%的乙醇溶液进行洗脱，控制洗脱液流速为荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱的3 5倍/小时，直至洗脱流出液中无洛伐他汀时为止，分别收集洗脱流出液和脱附大孔吸附树脂柱。对于收集的洗脱流出液，即为洛伐他汀精制液，用于制备浓缩液；对于收集的脱附大孔吸附树脂柱， 用蒸馏水冲洗后可再次用于吸附洛伐他汀。(4)制备浓缩液在第(3)步完成后，将第(3)步收集的洛伐他汀精制液泵入真空浓缩装置中，在温度为50 90°C、真空度为0. 05 0. 09MPa下，进行减压蒸发浓缩，直至无乙醇味时止，分别收集蒸发冷凝液和脱除乙醇的浓缩液。对于蒸发冷凝液，含有乙醇，作回收处理；对于浓缩液，用于下步制备冻干粉。(5)制备洛伐他汀冻干粉在第(4)步完成后，将第(4)步收集的浓缩液置于冻干瓶中，先在-10 -30°C温度下预冻6 10小时，再置于冷冻干燥机中，在40 60Pa的真空度、_50 _60°C温度下， 进行冷冻干燥24 48小时，就制备出洛伐他汀质量百分数为90 95%的冻干粉。(6)回收乙醇第(5)步完成后，将第(3)步与第(4)步收集的乙醇合并，配制出乙醇体积分数为 45 85%的乙醇溶液，收集并用于继续提取红曲发酵物中的洛伐他汀。本专利技术采用上述技术方案后，主要有以下效果1、本专利技术方法能有效除去红曲霉发酵物溶液中的多糖、杂蛋白等杂质，纯化效率高，产品的纯度 高，质量好。2、本专利技术在生产过程中，脱除的杂蛋白用于配制家禽饲料添加剂，提高了原料利用率，降低了生产成本。3、本专利技术在生产过程中，主要使用回流、超滤等常规设备，不涉及昂贵的设备及仪器，操作可靠性高且简便。4、本专利技术在生产过程中，主要使用乙醇、纯净水等食品医药常规溶液，避免了使用甲苯、丁酮等有毒物质，且乙醇、纯净水使用后，可进行回收及再利用。生产过程安全无污染、资源利用率高，生产成本进一步降低。5、本专利技术方法制备出的产品，可广泛应用医药、保健品等行业中。在医药行业中作为治疗高胆固醇、冠心病等的主要成分。具体实施例方式下面结合具体实施方式，进一步说明本专利技术。实施例1—种制备洛伐他汀的方法，具体步骤如下(1)制备洛伐他汀粗提取液以市售红曲发酵物为原料，按照红曲发酵物的质量(g)乙醇体积分数为45%的乙醇溶液的体积(mL)比为1 3的比例，先将红曲发酵物置于回流提取器中，再加入乙醇溶液，调节温度为40°C，回流提取2小时，回流反应完成后，分别收集回流提取液和卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣。对于收集的回流提取液，因含有洛伐他汀，用于下步处理；对于收集的卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣，可用以再次循环提取洛伐他汀。(2)制备超滤液第(1)步完成之后，将第(1)步收集的回流提取液泵入截留分子量为6000Da的超滤器中，在0. 05MPa下，进行第一次超滤分离，直至第一次超滤截留液体积减少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周小华，王颖利，冯涛，王丹，王永红，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：