作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物制造技术

本发明专利技术提供下式(I)表示的喹唑啉类似物：其中A与双环的5、6、7或8位碳的至少一个结合，并且其中环被最多两个独立的R3基团取代。本发明专利技术还包括使用式(I)所示化合物作为I型受体酪氨酸激酶抑制剂和用于治疗过度增生性疾病如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物本申请是2003年8月14日提交的美国专利申请10/642，440的部分继续申请，并且要求2004年3月10日提交的美国临时申请60/551，718的优先权，每个所述申请都被全文并入本文作为参考。
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及I型受体酪氨酸激酶和相关激酶的新型抑制剂；包含该抑制剂的药学组合物；和制备这些抑制剂的方法。该抑制剂可用于治疗哺乳动物特别是人的过度增生性疾病，如癌症和炎症。2.
技术介绍
I型受体酪氨酸激酶家族包括四种紧密相关的受体EGFR (ErbBl或HER1)、 ErbB2(HER2)、ErbB3 (HER)、和 ErbB4 (HER4)(在 Riese 和 Stern 的 Bioessays (1998) 20 1-48 ；Olayioye 等人的 EMBOJournal (2000) 19 :3159-3167 ；和 Schlessinger 的 Cell,(2002)110 :669-672中综述)。这些是包含细胞外配体结合区和细胞内信号结构域的单次跨膜糖蛋白受体。另外，除了 ErbB3(其激酶结构域没有表现出酶活性)之外，所有的受体包含细胞内活性酪氨酸激酶结构域。在活化时，这些受体发射胞外信号通过细胞溶质到细胞核。活化过程由配体通过多种不同激素中的一种结合于受体的细胞外结构域引发。在配体结合时，诱导产生同型或异型的二聚化，其引起酪氨酸激酶结构域的活化和细胞内信号结构域上的酪氨酸的磷酸化作用。因为还没有描述过已知的ErbB2配体并且ErbB3缺乏活性激酶结构域，这些受体必须进行异型二聚化以引发应答。然后磷酸酪氨酸募集必要的辅因子以引发几种不同的信号级联放大，包括ras/raf/MEI/VMAPK和PII/AKT通道。弓丨发的精确信号取决于存在什么配体，因为对于不同通道的活化，细胞内信号结构域不同。这些信号通道通过抑制细胞程序死亡引起细胞增殖和细胞存活。一些研究者已经证明EGFR和ErbB2在癌症进展中的作用(在&ilomon等人的 Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19 :183-232 ;Klapper 等人的 Adv. Cancer Res. (2000)77，25-79 ；和 Hynes 和 Stern 的 Biochim. Biophys. Acta(1994) 1198 165-184 中综述)。头、颈和肺的鳞癌表达高水平的EGFR。此外，已经在神经胶质瘤、乳腺癌和肺癌中发现了结构活性(constitutively active)EGFR0在全部乳腺癌的约30%中发生ErbB2过量表达。其还与其它人癌症如结肠、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宫和前列腺的癌症有关。ErbB2 过量表达还与人癌症中的较差预后有关，包括转移、和早期复发。I型酪氨酸激酶受体家族已经成为抗癌研究的活跃领域(在Mendelsohn和 Baselga, Oncogene (2000) 19 :6550-6565 ；禾口 Normanno 等人，Endocrine-Related Cancer,(2003)10 1-21中综述)。EGFR和ErbB2信号通道的几种抑制剂已经在癌症治疗中表现出临床有效性。赫赛汀(Here印tin)，抗ErbB2单克隆抗体的人源化形式，在1998年在美国被批准用于乳腺癌。艾瑞莎(Iressa)和它赛瓦(Tarceva)为可期望在市场上买到的小分子 EGFR抑制剂。另外，靶向中断I型酪氨酸激酶受体信号通道的几种其它的抗体和小分子处于临床和临床前开发中。例如，针对EGFR的胞外结构域的人源化抗体IMC-225表现出有效性并可能得到批准。
技术实现思路
本专利技术提供抑制I型酪氨酸的化合物、生产这些化合物的方法、和包含所述化合物的药学组合物。这种化合物，通常称为喹唑啉类似物，可以用作可通过抑制I型受体酪氨酸激酶治疗疾病的治疗剂。它们还可以作为丝氨酸、苏氨酸、和双重特异性激酶的抑制剂。 总的说来，本专利技术涉及以下通式I表示的喹唑啉衍生物权利要求1.包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂化物及可药用盐的化合物，所述化合物包括下式I所示的结构2.权利要求1的化合物，其中R2为具有与R1的环原子之一结合的末端碳原子的CV8烷基。3.权利要求1的化合物，其中A与双环的6位碳或7位碳的至少一个结合。4.权利要求1的化合物，其中R2为氢，R3为氢或0R6，并且X为N或C-CN。5.权利要求1的化合物，其中R2为氢。6.权利要求1的化合物，其中Z为7.权利要求4的化合物，其中Z为8.权利要求1的化合物，其中A为Q。9.权利要求4的化合物，其中A为Q。10.权利要求1的化合物，其选自:恥-(4，5-二氢|!恶唑-2-基)-附--喹唑啉-4，6- 二胺、{4- -喹唑啉-6-基氨基} -4，5- 二氢螺、唑-4-基)-甲醇、(R) -N4- -N6- (5-甲基-4，5- 二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4，6- 二胺、 (S) -N4- -N6- (5-甲基_4，5- 二氢-卩恶唑-2-基)-喹唑啉-4，6- 二胺、(Q-N4--N644-甲基-4，5- 二氢-H恶唑-2-基)-喹唑啉_4，6- 二胺、(R) -N4- -N6- (4-甲基-4，5- 二氢-P恶唑-2-基)-喹唑啉-4，6- 二胺、N4- -N6- (4，5- 二氢-嗯唑-2-基)-喹唑啉-4，6- 二胺、N6- (4，4- 二甲基-4，5-二氢-碟唑-2-基)-N4--喹唑啉-4，6-二胺。11.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物。F012.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求2所述的化合物。13.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求3所述的化合物。14.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求4所述的化合物。15.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求5所述的化合物。16.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求6所述的化合物。17.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求7所述的化合物。18.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求8所述的化合物。19.治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求9所述的化合物。20.权利要求6的化合物，其中X为N或C-CN，R3为氢或0R6，并且R2为氢。21.权利要求20的化合物，其中R3为氢。22.权利要求20的化合物，其中R6为氢。23.权利要求21的化合物，其中R6为氢。24.权利要求20的化合物，其中Z与双环的6位碳或7位碳的至少一个结合。25.权利要求21的化合物，其中Z与双环的6位碳或7位碳的至少一个结合。26.权利要求22的化合物，其中Z与双环的6位碳或7位碳的至少一个结合。27.权利要求23的化合物，其中Z与双环的6位碳或7位碳的至少一个结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃利·华莱士，乔治·托帕洛夫，约瑟夫·雷西卡托斯，亚历山大·巴克梅尔特，赵千，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：