含生物活性化合物悬浮液的微囊制造技术

一种微囊，含有悬浮于液体中的固体生物活性化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

Microcapsules containing biologically active compound suspensions

A microcapsule containing solid bioactive compounds suspended in a liquid.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含一种悬浮于液体中的固态生物活性化合物的微囊，其制备工艺及其使用方法。微囊技术的应用已有若干年历史了。微囊有各种用途，尤其用来封装染料、墨汁、化学试剂、药物、香料，更多用于农用化学品，如杀真菌剂、杀菌剂、农药、除草剂及类似物。微囊包封的开发与使用见于Gordon marrs和Herbert B.Scher的《谷物保护剂的受控施放》第4章(伦敦，Taylor andFrancis，1990)。根据Marrs和Scher的描述，微囊成形有三种方法1.物理方法。2.相分离方法，3.界面聚合法。上述方法中的第三种，指微囊的壁通常是由一种聚合反应，优选发生在两相界面，通常为水相和一种与水不混溶的有机相界面上的聚合反应所产生的聚合物形成的。因此，它们可以从一种油包水或更通常为水包油的乳浊液中形成。一项主要的关于微囊技术的专利是美国专利的No.4,285,720。在这份专利中微囊的壁是由异氰酸酯单体的聚合反应形成的。界面聚合形成微囊的另一种方法见美国专利4,956,129。该专利中聚合物微囊壁是由酸性条件下本体缩聚而成的醚化脲甲醛预聚体产生的。关于上述技术的各种改进已有提出。例如美国专利4,140,516叙述了相转换催化剂的使用，而美国专利4,448,929叙述了一种改进的保护性胶体的使用。然而，所有这些专利的工艺只适于液相，即那些常温下为液体的物质或溶液。不幸的是，许多生物活性化合物是熔点很高的固体，并且不易溶解在大多数普通溶剂中。微囊包封技术的好处在于节制地释放化合物有效成分和增加其寿命，而使用已知技术是难以实现的。人们也知道用聚合物基质包围固体的方法。如美国专利4,428,983中描写一种在聚合物基质中生产石英晶体的工艺。该专利中使用术语“悬浮液”来描述石英晶体在预聚体中的浆糊状态，但是该专利未描述含悬浮于液体的固体的微囊的制备。有大量涉及卤化N-乙酰苯胺除草剂微囊包封技术的生产应用的专利。包括美国专利4,280,833；4,417,916；4,534,783；4,563,212；和4,640,709。此外，美国专利4,936,901公开了除草剂组合物是一些干燥可流动的水分散型颗粒组成，其中含有一种聚合物壳壁包封的水不溶性农药(包括一种卤代N-乙酰苯胺除草剂)微囊和未被包封的至少一种其它类农药的混合物。这种组合物的必要性在于没有满意的已知技术来生产含悬浮于液相中固体生物活性除草剂的微囊。毫不奇怪直到今天才形成一种含生物活性固体悬浮于液体的微囊，因为生产这种微囊要面临一些能题。如从水包油型乳液中生成微囊需解决如下困难第一，必须制成一种固体在水不溶混液体中的稳定悬浮液。如果使用分散剂或表面活性剂，应不干扰用于制备微囊的进一步分散过程。第二，悬浮液应在水中分散以产生稳定的均匀的小液滴。对生物活性物质而言，优选在水中很小的液滴分布，以便在形成微囊时具有大表面积。产生小液滴需要能分裂液滴和/或将固体从悬浮液中排出的强剪切力。通常要用表面活性剂来使液滴充分分散和稳定。第三，一种或多种表面活性剂的存在可使液滴分散系统不稳定并可能发生倒相，即生成水为小液滴的油包水乳液。第四，悬浮在水不混溶型液体中的固体有迁移至水相的倾向，尤其是使用乳化表面活性剂的时候更是如此。现在发现了一种克服上述困难的方法来生产含悬浮于液体中的固态生物活性化合物的微囊组合物。根据本专利技术一种固体生物活性化合物悬浮于液体中的微囊成形可通过相分离技术或界面聚合技术而制备。优选界面聚合技术，尤其适合于美国专利4,285,720和4,956,129中描述的水包油型乳液生产胶囊的情形，其改进描述如下。固体生物活性化合物优选一种农用化学品，特别是除草剂。优选的除草剂是S-三嗪，即阿托拉三嗪、西玛三嗪、西三嗪、丝柏三嗪；磺酰脲即氯磺酰脲，氯代咪唑硫嘌呤、间甲基-磺酰脲、硫代间甲基脲；和三酮，即硫代三酮。特别优选的除草剂是阿托拉三嗪。另一种适合的化合物是杀真菌剂(E)-2-〔2-(6-(2-氰苯氧基)嘧啶-4-基-氧基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲基酯。固体悬浮于其中的液体可以是另一种除草剂，特别是硫代氨基甲酸酯或卤化N-乙酰苯胺并优选氯丙酮。卤代N-乙酰苯胺进一步细分称作α-氯乙酰苯胺是一种大家熟知的除草剂，已被用于和建议被用于一些谷物和非谷物上，某些已知的这类除草剂包括α-氯-6’-乙基-N-(2-甲氧基-1-甲乙基)-乙酰苯胺(氯米吐拉)，N-丁氧基甲基-α-氯-2’，6’-二乙基乙酰苯胺(巴塔氯)，2-氯-2’，6’-二乙基-N-甲氧基甲基乙酰苯胺(阿拉氯)，2-氯-N-(乙氧基甲基)-6’-乙基-间-N-乙酰甲苯胺(氯丙酮)和α-氯-N-异丙基-N-乙酰苯胺(丙基氯)。大量专利中还记载了许多其它该类型的化合物。硫代氨基甲酸酯是有名的一类除草剂，包括六氢化-1H-氮杂-1-硫代羧酸草灭灵-S-乙基酯二异丁基硫代氨基甲酸苏打灭-S-乙基酯二丙基硫代氨基甲酸EPTC-乙基酯野麦畏-2，3，3-三氯烯丙基-二异丙基硫代氨基甲酸酯燕麦敌-顺-1-反-2，3-二氯烯丙基-二异丙基硫代氨基甲酸酯二丙基硫代氨基甲酸灭草猛-S-丙基酯当除草剂为液体时，本专利技术的微囊适合含0.1-55％(重量)的生物活性组分。液体中的溶剂可选用任何有机溶剂，它不与水混溶，不会在显著的范围内溶解生物活性固体，并有足够的极性溶解用于形成微囊壁的预聚体。适于作这种溶剂的有芳香族化合物如二甲苯或萘，特别是Solvesso200；脂肪族化合物如烷基酯类，特别是乙酸烷基酯，例如Exxate700-Exxate1000；邻苯二甲酸烷基酯，如邻苯二甲酸二乙基酯，邻苯二甲酸二丁基酯；醇类，如异丙基醇；酮类，如苯乙酮、环己酮。溶剂可以是多种化合物的混合物。对任何一种除草剂可配有保护剂，在现有技术中已知有多种这类保护剂或解毒剂。优选的与卤代乙酰苯胺合用的保护剂有二氯乙酰胺类如二氯酰胺(N，N-二烯丙基二氯乙酰胺)；2，2，5-三甲基-3-二氯乙酰噁唑烷(R-29148)，N-二氯乙酰-1-氧杂-4-氮杂螺旋〔4，5〕癸烷(AD-67)；4-二氯乙酰-2，3-二氢-3-甲基-1，4-苯并噁嗪(CGA-154281)；1-(二氯乙酰)六氢-3，3，8a-三甲基吡咯并-〔1，2-a〕-嘧啶-6(2H)-酮和N-(1，3-二氧戊环-2-基-甲基)-N-(2-丙烯基)-2，2-二氯乙酰胺(PPG-1292)。这类二氯乙酰胺已见于许多专利，如美国专利4,124,372；4,256,481；4,294,764；4,448,960；4,601,745；4,618,361；4,708,735和4,900,350。此外已知的保护剂或解毒剂如一些肟衍生物(美国专利4,070,389和4,269,775)噻唑羧酸类及其衍生物(美国专利4,199,506)，卤代酰基四氢异喹啉(美国专利4,755,218)，芳基环丙烷腈类(美国专利4,859,232)和1，8-萘二甲酸及其酐类和衍生物。如果含保护剂或解毒剂，通常混合于有机相或水不混溶相中。微囊的优选材料是聚脲，美国专利4,285,720描述了它的形成；或者是美国专利4,956,129中描述的脲甲醛聚合物。特别优选聚脲。简言之，本工艺由下述步骤组成步骤1，生产固体生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：H·B·舍尔，J·L·陈，
申请(专利权)人：泽尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：