作为细胞因子活性调节剂的硫酸化的透明质酸制造技术

本发明专利技术的目的涉及硫酸化的透明质酸(HAS)作为细胞因子活性(促炎和抗炎)调节剂的新且惊奇的用途，从而HAS用于制备新药物，用于预防和治疗与促炎和抗炎性质的细胞因子的激活和/或缺乏相关的病症。事实上申请人发现其在调节这些特定蛋白质的活性中的独特能力，他们研究了作用机理并证实技术发展水平已知的不同硫酸化类型之间的本职差异，但是最重要的是他们证实HAS对不同类型和品系的疱疹病毒、HIV、巨细胞病毒和水疱性口腔炎病毒的意外高活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为细胞因子活性调节剂的硫酸化的透明质酸专利
多年来，科学/专利文献研究并描述了硫酸化的透明质酸，所述的硫酸化的透明质酸是根据技术发展水平(EP0940410B1和EP0702699B1)中所描述的由透明质酸(HA)开始适当地硫酸化后获得的，这归因于抗凝作用。HAS还可以通过脱乙酰化以及随后的HA的葡糖胺的硫酸化而获得(定义为HA-NS)(EP0971961B1)，用于制备外科物品和药物组合物。还已知专利EP0754460B1和EP1385492B1，其中描述了HAS在病症(pathologies)例如ARDS、关节风湿病、类风湿性关节炎和皮炎中的用途。本专利技术的一个目的涉及HAS作为细胞因子活性调节剂的新的且惊奇的用途，因为申请人已经发现HAS具有调节特别的细胞因子的独特能力(促炎和抗炎)，已经研究了其作用机理并揭示了两种类型的硫酸化产物(HAS和HA-NS)之间的基本差异，但是总之申请人已经惊讶地发现对不同类型和菌株的疱疹病毒、HIV、巨细胞病毒和疱疹性口炎病毒的出乎意料的高活性。自1970年，科学家认识到所选的淋巴样细胞群能产生和释放蛋白质性质但不可同化为抗体的分子进入循环层，定义为术语“细胞因子”。它们代表新类型的“激素”，能作用于体内多种区域的不同细胞靶标。与这些蛋白质合成和生物学/生物化学功能相关的科学知识的进展已经改变了相同科学世界中对免疫系统(I.S.)“旧的”看法，并在认识其多种功能中开辟了新阶段，从而对于治疗局部和/或全身的不同病症创造了新前景，还包括与癌症的免疫治疗相关的新疗法的可能性。中心IS细胞是淋巴细胞，其代表约20％的所有白血细胞，并且基于它的多种功能，形成3组：淋巴细胞B、淋巴细胞T和杀伤性淋巴细胞。很多细胞因子是由淋巴细胞和/或单核细胞产生的可溶性蛋白质，能作用于其它细胞/组织，这些细胞/组织还位于远离细胞因子产生的部位。它们具有免疫功能，事实上，还在由I.S.的不同细胞或由I.S.引发的级联反应中涉及的靶细胞合成其它细胞因子中具有调节功能。目前已经研究了多种不同的细胞因子，而且具有多种不同的缩写，但是本申请人特别研究的那些是：白介素1和2，白介素6、7和12，后文定义为IL-1、IL-2、IL-6、IL-7和IL-12，其和TNF被定义为具有促炎性质的细胞因子，而相反白介素10(IL-10)是具有很强抗炎性质的细胞因子。第一个被研究的细胞因子确定是以α和β两种形式存在的IL-1，是局部和全身炎性过程的有效的诱导物。它主要是在细菌刺激或包括其它细胞因子的部分其它试剂刺激后由淋巴细胞B、T和巨噬细胞产生；它还由肺泡、腹腔巨噬细胞、Kupffer细胞、外周嗜中性粒细胞、内皮、上皮和平滑肌细胞、成纤维细胞，皮肤的Langerhans细胞、破骨细胞、滑膜细胞和很多其它类型的细胞分泌。其还存在于脑脊髓液中，在脑脊髓液中产生并运输细胞因子。这两种形式都结合相同的受体并且具有非常相似的生物学活性(如果不是完全一致的话)。很多它们的促炎功能与刺激其它细胞因子相关，所述的其它细胞因子例如IL-6和IL-8，并且它们的合成可以通过细胞因子例如TNF、干扰素、细菌内毒素、病毒和不同类型的其它抗原来诱导。其涉及脓毒性休克，但是还应当注意的是最近研究已经表明IL-1能够活化某些癌基因的表达，并且随后参与肿瘤的发病。此外，在患有白血病的患者的循环层中存在的白色系列母细胞生长的自分泌控制系统被认为产生这类细胞因子：事实上这些母细胞无法控制地产生IL-1，其反过来刺激增强相同母细胞增殖的那些生长因子的合成。联合其它细胞因子，从而IL-1代表了炎性过程的主要调节剂之一：事实上其刺激T-细胞，从而产生IL-2，并且刺激B-细胞，从而产生免疫球蛋白。因此其参与多种病症例如星形胶质细胞增生和神经纤维脱髓鞘，其对产生胰岛素的Langerhans胰腺细胞具有细胞毒，并且其还参与骨的结石过程，活化破骨细胞并且抑制新骨的形成，这两个过程涉及骨质疏松症的病理学。通过增加下丘脑中枢中前列腺素的释放，其能用作内源性热原，从而导致体温升高。其还参与类风湿性关节炎和关节病的发病：事实上在患有类风湿性关节炎和/或骨关节病的患者的滑液中发现大量的IL-1。最后，其参与血管损伤的建立例如静脉血栓形成，并且存在于具有动脉/动脉粥样硬化(arterioschlerotic)类型的病理学的所有血管中。对于这类细胞因子，目前试验的是受体拮抗剂，因为阻断受体证明是治疗其中IL-1起主要作用的这些病症的有效方法。TNF：坏死因子是细胞因子组的部分，其促进急性全身炎症相的反应。因此，TNF参与极为广泛的过程，例如细胞增殖、分化和凋亡，癌发生和病毒复制。其主要由巨噬细胞和一系列其它细胞类型产生，所述的其它细胞类型包括肥大细胞、淋巴样细胞、肌细胞和内皮细胞、成纤维细胞和神经细胞。其合成可以通过细菌内毒素、其它细胞因子例如IL-2、干扰素和IL-1刺激，并且其可以被类固醇抑制。通过作用于多种器官和系统，通常与其它细胞因子一起，其参与很多发病过程的建立和调节：-其调节很多蛋白质和重要细胞因子(例如IL-1和IL-6)的表达，从而参与很多皮肤病症，例如皮炎、白癜风和湿疹；-其刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加某些类型激素的释放；-其抑制食欲；-其引起发烧(其用作内源性热原，诱导下丘脑产生前列腺素)；-其刺激滑膜细胞中胶原酶的合成，并且由于该原因，在患有关节病和类风湿性关节炎的患者的滑液中已经发现了大量的TNF；-其活化破骨细胞，从而诱导骨的重吸收，特征在于骨质疏松症病症；-其还参与神经系统的病理学，例如星形细胞增生和脱髓鞘；-其强烈吸引嗜中性粒细胞，并且帮助它们将其吸附到内皮细胞上，从而外渗；-其刺激具有氧化作用的分子的巨噬细胞的(macrophagic)产生；-其特别参与心脏循环系统的病理学，参与静脉血栓形成、动脉硬化和血管炎的发病；-其增加对胰岛素的抗性，其增加肌肉中的蛋白质分解代谢，但其抑制脂肪组织中脂肪生成代谢。高浓度的TNF能诱导休克样症状，但延长暴露于低浓度能导致恶病质，一种导致组织(特别是肌肉和脂肪组织)的蛋白质和脂质消耗的综合征。TNF能自身结合两种受体，TNF-R1(1型TNF的受体)和TNF-R2(2型TNF的受体)，其在除红细胞之外的所有体细胞中有表达。简而言之，TNF促进炎性响应，其反过来触发自身免疫性质的多种病症，例如类风湿性关节炎、克隆病、银屑病和哮喘。目前科学研究尝试完善“生物学”药物(例如单克隆抗体)，其抑制TNF的合成和/或阻断其受体。IL-2：这是强的促炎、致动脉粥样硬化的细胞因子，主要由淋巴细胞T产生，其合成是通过类固醇和环孢菌素抑制。白血病细胞合成上述细胞因子，并且同时表达其受体，从而在刺激其生长中产生自分泌系统，其导致白血病病症的恶化。在调节免疫响应中IL-2具有重要作用：事实上其刺激外周白细胞中IFN的合成，并诱导IL-1和TNF的产生。IL-2还能破坏血脑屏障和脑血管内皮的完整性，导致神经精神障碍，例如定向障碍和抑郁。因此，有多种病症与IL-2的异常产生有关，所述的病症例如霍奇金淋巴瘤、器官移植排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、红斑狼疮、糖尿病和AIDS。IL-6：由上述所有I.S.中的很多细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.14 IT PD2009A0001351.硫酸化的透明质酸在制备用于下列的药物中的用途：预防和/或治疗与IL-10缺陷相关的银屑病；所述的硫酸化的透明质酸(HA)根据以下方法制备：硫酸化是借助络合物SO3-吡啶完成...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·盖尔索，A·M·赞纳拉托，
申请(专利权)人：菲迪雅制药股份公司，
类型：发明
国别省市：