甘露醇和颗粒淀粉的可压制的并且自由流动的共凝聚体制造技术

本发明专利技术涉及结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其特征在于它们具有可压制性和流动时间，根据测试A确定可压制性高于120N，并且优选为200至450N，如根据测试B确定流动时间为3至15秒，并且优选为4至8秒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的一个主题是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，它表现出突出的高压片能力，这将其非常具体地选出用于制备片剂。本专利技术还涉及表现出极好的流动能力的结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，这同样将其选出用于填充硬胶囊。最后，本专利技术涉及使之有可能获得这些共凝聚体的方法。
技术介绍
在使用多元醇的领域，关于特别是和本专利技术有关的领域，即在食品工业中使用的药学赋形剂和增量甜味剂，通常使用若干粉状多元醇。它们是山梨醇、木糖醇并且尤其是甘露醇。制药工业消耗大吨数的甘露醇。后者具体用作处于干的形式的赋形剂，例如它是用于填充硬胶囊的粉末、用于在使用时分散或溶解在水中的小药囊的粉末、固体口服形式和片剂。这是因为甘露醇，由于它的风味和它的晶型的非常低的吸湿性，构成优异的赋形剂，特别是它的关于有效成分的非常高的化学惰性。不巧，通过从过饱和溶液在水中结晶获得的产品不是天然可压制的。为了校正这一情况，本领域的专家已知添加一种粘合剂以增加压片能力。专利US 3 145 146描述了，例如，一种在于在喷雾干燥生成甘露醇粉末制品的步骤以前使用石蜡、胶质、或一种纤维素衍生物作为粘合剂的方法。然而，使用者并不珍视这一技术解决方案。本领域的普通技术人员已知，为了制备硬胶囊，能够用于填充硬胶囊的混合物必须能够使自身能自动填充，为了保证均勻的剂量。显然对于一些物质，需要进行药学剂型操作，以确保在非常高速的机器上均勻和精确的填充。关于以下参数，应当特别注意-这些颗粒的形状和尺寸，-均勻粒度，-该混合物的均质性，-该粉末的流动特性，-湿度水平，-在压力下良好的附聚作用。事实上，仅次于它的非压片能力，需要加上通过在水中结晶获得的甘露醇的另一缺点，那就是由于它的晶体的斜方晶结构并且特别是由于它的过度的脆性，它表现出中等的流动特性。这一脆性导致形成特别干扰它的流动特性的细颗粒，特别是在填充和排空这些用于给用来制造片剂或填充硬胶囊的这些设备进料的料斗和槽的过程中。由于这个原因，在水中结晶的甘露醇当然不是可以用于填充硬胶囊的赋形剂的选择。这里再一次，需要添加一种粘合剂。然而，在专利US 3 145 146中，粘合剂的加入并没有防止至少50%的粉末颗粒仍具有小于75 μ m的尺寸，这远远不是产生良好的流方面理想的情况。在片剂领域，淀粉在它经历预煮并且还可以发挥稀释剂的作用时可以有利地被用作粘合剂。此外，由于在它以颗粒的形式被采用时它在水中的亲水性，这使它具有良好的崩解特性。然而，它必须以很高的量掺和，一般大于最终配制品的15%。另一方面，由于它的颗粒的小尺寸和它的低密度，它表现出不流动的缺点。它的颗粒的高弹性进一步赋予在它之上非常差的压片能力，这不可能使得制造具有满意的硬度的片剂。因此，本领域的普通技术人员不能想象结合甘露醇和颗粒淀粉以利用淀粉的结合特性，用于给甘露醇提供它所缺少的压片能力或流动特性。事实上，如果实践结合淀粉和甘露醇，那么宁可在制造口腔分散片剂的领域，其中这特别是利用淀粉的崩解和稀释特性的问题。例如，在专利申请WO 00/47233中给出说明，其中用于片剂的制品包括活性活性成分和淀粉与特别是甘露醇的物理混合物。事实上，在这一专利申请中强烈推荐向这一物理混合物添加一种或多种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、以及轻质硅酸酐的润滑剂，以有助于在用于制造片剂的装备的部件中所述混合物的流动。在专利申请JP 09. 077669中给出了说明，其中物理混合物包括甘露醇、淀粉和维生素C。通过常规喷雾干燥工艺来干燥所述物理混合物，这就是说一种不回收细颗粒的单次效应类型的喷雾干燥。这导致一种具有相对低压片能力的、表现出差的流动的粉末。因此看上去很难提供使之有可能协调晶体甘露醇粉末的压片能力特性和流动能力这二者的单一解决方案，并且这将与技术预想即提供在于使用甘露醇和颗粒淀粉的凝聚体的解决方案背道而驰。因此，甚至本申请人公司，在它的专利EP 1 138 661中，成功赋予精细粒度的结晶甘露醇极好的流动能力，但是未能给予它压片能力的特性。因此已经在形成用于填充硬胶囊的粉末中举例证明根据所述专利EP 1 138 661 获得的粉状甘露醇，但是该填充必须在为该实验特别设计的设备上模拟。
技术实现思路
因此本专利技术的目标是克服这些缺点，并且在很多研究以后，本申请人公司相信可以发现，一旦使用基于颗粒淀粉和甘露醇的共凝聚体，就可以达到这一目标。已理解术语“颗粒淀粉”是指任何天然或混合来源的颗粒类型的天然淀粉、以及保持颗粒形式的所有化学改性的淀粉。将优选使用的是一种白玉米淀粉，如由本申请人公司以“特白淀粉(extra-white starch)，，的名称所出售的产品，这使之有可能获得具有完全令人满意的白度的颗粒。本专利技术的另一主题是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其特征在于它们使可能-通过直接压片，制备表现出显著硬度特性的片剂，-对于它的制品的硬胶囊的填充，不需要使用大量润滑剂和流平剂以有助于填充和排空用于给使用的这些设备进料的这些料斗和槽。因此本专利技术的一个主题是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体的用途，其中该颗粒淀粉参与所述凝聚体的压片能力并且有助于润滑作用，本领域的普通技术人员并不期待发现该颗粒淀粉的这些特性。最后，本专利技术的一个主题是-片剂-硬胶囊包括结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其中颗粒淀粉起到作为粘合剂和润滑剂的两种作用。本专利技术的一个主题更具体地是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其中-根据测试A确定的压片能力是大于120N，优选在200和450N之间，并且仍更优选在220和400N之间，-根据测试B确定流动等级是在3和15秒之间，优选在4和8秒之间，并且仍更优选在4和6秒之间。根据本专利技术的这些共凝聚体的特征为它们的压片行为，是根据测试A确定。测试A在于测量力(用牛顿表示)，它需要使用由Sviac (法国)出售的Frogerais AM实验往复压具、从用1.2%的硬脂酸镁润滑(通过在一台来自Willy A. Bachofen的 Turbula T2C混合机中混合该共凝聚体和硬脂酸镁5分钟进行润滑)的所述共凝聚体开始， 造成制备的片剂的粉碎，因此反映该片剂的抗碎强度，该片剂是具有凸面的圆柱状的并且具有13mm的直径、6mm的厚度、以及0. 734g的重量，即堆密度为1. 3g/ml。在一台Erweka TBH 30GMD硬度测试仪测量这一表示片剂的硬度并且因此表示粉末的压片能力的力。用牛顿给出的值对应10次测量产生的均值。然后根据本专利技术的共凝聚体表现出一个压片能力，根据测试A确定，大于120N，优选在200和450N之间。因为该淀粉具有非常差的压片能力，令人惊讶地发现甘露醇和淀粉的所述共凝聚体表现出高压片能力，这使之有可能生产此类片剂，虽然该片剂额外包括药学的、兽医的或营养学的活性成分，或者食物或赋形剂、香料或着色剂，但是它将保持足够的硬度用于它的随后处理，无论是薄膜包衣、包装在气泡包装中、包装在管中或实际甚至散装。还希望高压片能力用于填充硬胶囊，特别是在使用剂量装置或剂量盘的原理的工业胶囊灌装机上。根据本专利技术的共凝聚体的特征还在于它们的流动能力，根据测试B确定。测试B在于根据欧洲药典推荐的测量方法(EP 5. 0，卷1，01/2005 :20916,2. 9. 1. 6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴蒂斯特·布瓦，阿兰·弗朗索瓦，菲利普·勒菲弗，达米安·帕斯，
申请(专利权)人：罗盖特公司，
类型：发明
国别省市：