可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物制造技术

结构式（Ｉ）的新颖化合物为ＡＭＰ－蛋白激酶的激活剂，并且可以用于ＡＭＰＫ－活化蛋白激酶介导的疾病的治疗、预防和抑制中。本发明专利技术化合物可用于２型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症的治疗中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物
技术介绍
糖尿病的特征在于，在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后， 血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中， 患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素一依赖型糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰岛细胞仍然生产胰岛素。2型糖尿病患者对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织(包括肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激胰岛素和脂类代谢的作用具有抗性。这些患者通常具有正常水平的胰岛素，但是当他们通过分泌升高的胰岛素量而弥补胰岛素的降低作用时，他们可能患有高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素水平)(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2 S29—31，2000)。降低的胰岛素受体数量并不是引起胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是后-胰岛素受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的欠缺导致肌肉中胰岛素介导的葡萄糖吸收、氧化和存储不足，也导致脂肪组织中胰岛素介导的脂解作用抑制作用不足和肝脏中葡萄糖的形成和分泌不足。最终，由于不能适当弥补胰岛素抵抗，患者可能会成为糖尿病患者。在人类中，胰腺胰岛内的β-细胞通过提高胰岛素输出首先补偿胰岛素抵抗。由于相对于非糖尿病性胰岛素抵抗个体产生了升高的细胞程序死亡，细胞数量的增加不充分(或者实际上降低)显然会导致2型糖尿病的发作(Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003)。持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与肥胖病、高血压症和脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。2型糖尿病患者患有大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化症、冠心病、中风、末梢血管病、高血压症、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖病和高血压症的有效治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。患有胰岛素抵抗的患者通常会表现出数种统称为综合症X或者新陈代谢综合症的症状。患有新陈代谢综合症的患者有更高的风险发展为动脉粥样硬化症和冠心病。治疗2型糖尿病的可用方法有几种，每一种方法都有其自身的局限性和潜在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著改善糖尿病的状况，是通常用于 2型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的预糖尿病状况的建议一线疗法。由于充分确立的生活方式和食用过量食物，特别是脂肪和碳水化合物含量高的食物，因此该疗法的适应性通常都非常差。糖尿病的药理学治疗主要集中于三个病理生理学领域(1)肝脏葡萄糖生产(缩二胍，比如苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，比如罗格列酮、曲格列酮、 engliazone、balaglitazone、MCC—555、netoglitazone、T—131、LY—300512、LY—818 禾口批格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和glimipiride);(4)肠促胰岛素激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物，比如exenatide和liraglitide)；和(5)肠促胰岛素激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，比如西他列汀)。当前应用的多数糖尿病治疗方法都存在不期望的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。相对于苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用风险，因此被广泛用于处方治疗2型糖尿病。当前市售的PPAR γ激动剂在降低血浆葡萄糖和血红蛋白AlC中效果一般，并且不会显著改善脂类代谢或者脂类分布。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂可以促进胰岛素分泌，即使是葡萄糖水平较低时也是如此，这会导致低血糖症， 在严重的情形中这会是致命的。因此，必须对胰岛素促泌剂的给药进行谨慎控制。仍然需要通过新颖的作用机制起作用并且表现出较低副作用的治疗糖尿病的方法。已经确定，AMP-活化蛋白激酶(AMPK)是响应环境和营养压力促使能量保持平衡的碳水化合物和脂肪酸代谢作用的调节剂。有证据表明，AMPK的活化作用通过降低葡糖生成作用和更新脂肪生成(脂肪酸和胆固醇合成)和通过提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂类和葡萄糖代谢作用产生了许多有益的作用。通过AMPK的磷酸化作用，对ACC的抑制作用导致了脂肪酸合成的减少和脂肪酸氧化的增加，同时通过AMPK的磷酸化作用，对 HMG-CoA还原酶的抑制作用则导致了胆固醇合成的减少(Carling，D.等人，FEBS Letters 223:217 (1987))。在肝脏中，AMH(活化导致了脂肪酸和胆固醇合成的减少，抑制了肝脏葡萄糖形成和增强了脂肪酸氧化。已经表明，AMP-活化的蛋白激酶经甘油-3-磷酸酯酰基转移酶调节了肝脏和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化作用(Muoio，D. Μ.等人， Biochem. J. 338 783 (1999))。已经表明，在1型老化发作糖尿病中涉及另一种AMPK底物(substrace)-肝细胞核因子 _4 α (Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515 (2001))。被认为经由AMPK活化受到调节的其他过程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖运送和调整脂肪酸中的主要基因和肝脏中的葡萄糖代谢作用(Hardie，D.G.和Hawley，S. A. ,Bioessays 23: 1112(2001),Kemp,B. Ε.等人，Biochem. Soc. Transactions 31 162(2003),Musi, N.和 Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002);Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896 (2000)；和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108:1167 (2001))。体内研究已经表明，在肥胖病和2型糖尿病的鼠类模型中，急性和慢性给药AICAR (一种AMH(激活剂)具有以下有益作用1)改进胰岛素-抵抗糖尿病性(ob/ob)鼠中的葡萄糖体内平衡；2)降低ob/ob和db/db鼠中的血糖浓度，和在给药8周之后血糖降低35% ； 和3)在显示胰岛素抵抗综合症特征的大鼠中，减少代谢紊乱和降低血压(Bergeron，R.等人，Diabetes 50:1076 (2001);Song, S. Μ.等人，Diabetologia 45:56 (2002) ;Halseth, Α. Ε.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002);和 Buhl, Ε. S.等人， Diabetes 51:2199 (2002))。进一步的研究表明，在肥胖的dicker (fa/fa)大鼠中7周 AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少；HDL胆固醇增加；和通过口服葡萄糖耐量试验评估，使葡萄糖代谢作用正常(Minokoshi，Y.等人，Natu本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．结构式Ｉ的化合物：或者其药学上可接受的盐，其中：Ｘ不存在或者选自：（１）　－ＣＨ２－，（２）　－ＣＨＦ－，（３）　－ＣＦ２－，（４）　－Ｓ－，（５）　－Ｏ－，（６）　－Ｏ－ＣＨ２－，（７）　－ＮＨ－，（８）　－Ｃ（Ｏ）－，（９）　－ＮＨＣ（Ｏ）－，（１０）　－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－，（１１）　－ＮＨＳＯ２－，（１２）　－ＳＯ２ＮＨ－，　和（１３）　－ＣＯ２－，其中各个ＣＨ２未被取代或者被１或者２个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、ＮＨ２、Ｃ１－６烷基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１－６烷基、ＣＯＣ１－６烷基、苯基和－ＣＨ２苯基，和其中各个ＮＨ未被取代或者被１个选自以下的取代基取代：Ｃ１－６烷基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１－６烷基、ＣＯＣ１－６烷基、苯基和－ＣＨ２苯基；Ｙ选自：（１）　Ｃ３－１０环烷基，（２）　Ｃ３－１０环烯基，（３）　Ｃ２－１０环杂烷基，（４）　Ｃ２－１０环杂烯基，（５）　芳基，和（６）　杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被１、２、３或者４个选自Ｒｂ的取代基取代；Ｚ选自：（１）　氧代，（２）　－ＣＮ，（３）　－（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ，（４）　－（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ，（５）　－（ＣＨ２）ｎＯＨ，（６）　－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ，（７）　－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－６烷基，（８）　－（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ，（９）　－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ，（１０）　－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ，（１１）　－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ，（１２）　－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２，（１３）　－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ，（１４）　－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２，（１５）　－（ＣＨ２）ｎＣ３－１０环烷基－ＣＯ２Ｒｅ，（１６）　杂芳基，（１７）　－Ｃ２－１０环杂烯基，和（１８）　－Ｃ２－１０环杂烷基，其中各个ＣＨ２未被取代或者被１或者２个选自Ｃ１－６烷基、－ＯＨ和－ＮＨ２的取代基取代，其中各个ＮＨ未被取代或者被１个选自Ｒｃ的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被１、２、３或者４个选自Ｒｃ的取代基取代；Ｒ１和Ｒ２各自独立地选自：（１）　氢，（２）　卤素，（３）　－ＣＮ，（４）　－ＣＦ３，（５）　－Ｃ１－６烷基，（６）　－Ｃ２－６烯基，（７）　－Ｃ２－６炔基，（８）　－（ＣＨ２）ｐＣ３－１０环烷基，（９）　－（ＣＨ２）ｐＣ３－７环烷基－芳基，（１０）　－（ＣＨ２）ｐＣ３－７环烷基－杂芳基，（１１）　－（ＣＨ２）ｐＣ４－１０环烯基，（１２）　－（ＣＨ２）ｐＣ４－７环烯基－芳基，（１３）　－（ＣＨ２）ｐＣ４－７环烯基－杂芳基，（１４）　－（ＣＨ２）ｐＣ２－１０环杂烷基，（１５）　－（ＣＨ２）ｐＣ２－１０环杂烯基，（１６）　－（ＣＨ２）ｐ芳基，（１７）　联苯基，（１８）　－（ＣＨ２）ｐ杂芳基，（１９）　－Ｃ２－６烯基－烷基，（２０）　－Ｃ２－６烯基－芳基，（２１）　－Ｃ２－６烯基－杂芳基，（２２）　－Ｃ２－６烯基－Ｃ３－７环烷基，（２３）　－Ｃ２－６烯基－Ｃ３－７环烯基，（２４）　－Ｃ２－６烯基－Ｃ２－７环杂烷基，（２５）　－Ｃ２－６烯基－Ｃ２－７环杂烯基，（２６）　－Ｃ２－６炔基－（ＣＨ２）１－３－Ｏ－芳基，（２７）　－Ｃ２－６炔基－烷基，（２８）　－Ｃ２－６炔基－芳基，（２９）　－Ｃ２－６炔基－杂芳基，（３０）　－Ｃ２－６炔基－Ｃ３－７环烷基，（３１）　－Ｃ２－６炔基－Ｃ３－７环烯基，（３２）　－Ｃ２－６炔基－Ｃ２－７环杂烷基，（３３）　－Ｃ２－６炔基－Ｃ２－７环杂烯基，和（３４）　－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）０－３苯基，其中各个ＣＨ２未被取代或者被１或２个选自以下的取代基取代：卤素、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－６烷基、－ＯＣ１－６烷基、－ＮＨＣ１－６烷基和－Ｎ（Ｃ１－６烷基）２，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被１、２或３个选自以下的取代基取代：卤素、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ１－６烷基、－ＯＣ１－６烷基、－ＮＨＣ１－６烷基和－Ｎ（Ｃ１－６烷基）２，和其中各个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被１、２、３或４个独立地选自Ｒａ的取代基取代，条件是Ｒ１和Ｒ２中至少一个且仅仅一个选自：氢、卤素、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－６烷基、－Ｃ２－６烯基和－Ｃ２－６炔基，和条件是如果Ｒ１或者Ｒ２为氢，那么Ｒ３和Ｒ４中至少一个不是氢；Ｒ３和Ｒ４各自独立地选自：（１）　氢，（２）　卤素，（３）　－Ｃ１－６烷基，（４）　－Ｃ２－６烯基，（５）　－Ｃ２－６炔基，（６）　－Ｃ３－１０环烷基，（７）　－Ｃ３－１０环烯基，（８）　芳基，（９）　杂芳基，（１０）　－ＣＮ，（１１）　－ＣＦ３，（１２）　－ＯＨ，（１３）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC布克塞尔，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：US