本发明专利技术的目的在于提供基于大麻素2型受体激动作用的大麻素2型受体相关疾病的新型、优良的预防和/或治疗方法。本发明专利技术人发现：主要具有两个取代基的杂环衍生物、例如2位上具有被取代的氨基的嘧啶-5-甲酰胺衍生物，对大麻素2型受体显示强激动作用，并且可以作为炎症性疾病、疼痛等大麻素2型受体相关疾病的预防和/或治疗剂，从而完成了本发明专利技术。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为医药组合物、特别是大麻素2型受体相关的疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分有用的嘧啶化合物。
技术介绍
大麻素是大麻中所含大麻成分的总称，迄今已知约60种以上，主要有四氢大麻酚、大麻酚、大麻二酚等。大麻从几千年前就开始作为医药等使用，其表现精神神经反应，会产生感觉错乱、欣快感、镇痛作用、幻觉等。大麻素的药理作用很丰富，除中枢神经系统作用以外，还发现有免疫抑制作用、抗炎症作用、镇痛作用等。大麻素受体是七次跨膜的G蛋白偶联受体，迄今已鉴定筛选出大麻素1型受体 (CBl)和 2 型受体(CB2)两种受体(Nature, 1990，346，561-564 ；Nature, 1993，365，61-65)。 人CBl由472个氨基酸构成，在大脑中的苍白球、纹状体、黑质、海马、小脑的分子层、大脑皮质等处大量表达。除脑部以外，在睾丸、输精管、子宫、小肠、血管等中也有表达。CB2由360 个氨基酸构成，与CBl具有44%的同源性，在脾脏、扁桃体、淋巴结中大量表达，并且在巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞、嗜酸细胞等白血球系细胞中大量表达。最近，报道了 CB2 在脑中也有表达(Science，2005，310，329-332)。据报道CB2激动剂具有中枢性的镇痛作用(European Journal of Neuroscience, 2006，23，1530-1538)和末梢性的镇痛作用(Proceedings of the National Academy of Sciences，2005，102，3093-3098)。另外，据报道CB2在血球系细胞及免疫系统细胞中大量表达，因此CB2激动剂具有免疫抑制作用、抗炎症作用(British Journal of Pharmacology, 2003，139，775-786)。据报道CB2激动剂对皮肤疾病具有抗瘙痒作用 (kience，2007，316，1494-1497)，可以期待在特应性皮炎等中的应用。另外，基于CB2激动剂的抗炎症作用、免疫抑制作用，可以期待其对于动脉粥样硬化症(Nature，2005，434， 782-786)、反流性食道炎(European Journal of Pharmacology，2007，573，206-213)、肝损害(British Journal of Pharmacology，2008，153，286-289)、慢性肝病(Expert Opinion of Therapeutic Targets，2007，11，403-409)的有效性。另外，据报道CB2也在成骨细胞和破骨细胞中表达，CB2激动剂通过成骨细胞增殖作用、破骨细胞的活性抑制作用而具有骨破坏抑制作用(Proceedings of the National Academy of Sciences，2006，103，696-701)。作为CB2激动剂化合物，报道了吡啶衍生物(专利文献1 4)、吲哚衍生物(专利文献5)、吡咯并吡啶衍生物(专利文献6)、α -菔烯衍生物(专利文献7)、咪唑并吡啶衍生物(专利文献8)、吡咯并吡啶衍生物(专利文献9)、吡咯并吡嗪衍生物(专利文献10)、咪唑并嘧啶衍生物(专利文献11)等。另外，作为嘧啶衍生物，报道了以下化合物。在专利文献12 15中显示式(A)的化合物具有CB2激动活性，在专利文献16中显示式(B)的化合物具有CB2激动活性。但是，没有公开本申请记载的化合物。(式中，Y表示可以具有取代基的苯基；其它符号参考该公报)。权利要求1. 一种式(I)的化合物或其盐，2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基、C3_6环烷基或卤代低级烷基，R2为-C(O)R2tl, W为-NH-，R3为环上可以具有1 5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的C7_1(1环烷基。3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基或C3_6环烷基。4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为卤代低级烷基。5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R20为可以具有1 5个选自低级烷基和卤素中的取代基的、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-1，1- 二氧化物-4-基。6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R20为吗啉-4-基或硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基。7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R3为环上可以具有1 5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、具有桥接的C7,环烷基。8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物选自N-金刚烷-1-基-5- -4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、 1-{5_-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}-4， 4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、外消旋^庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基) 嘧啶-2-胺、外消旋^庚-2-基]-4-环丙基-5-嘧啶-2-胺、外消旋N-庚_2_基]-4-叔丁基-5-(吗啉-4-基羰基) 嘧啶-2-胺、N-庚_2_基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、N-庚_2_基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、3-({5--4-(三氟甲基)嘧啶_2_基}氨基)金刚烷-1-醇、外消旋N- 庚-2-基]-5--4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、5--4-(三氟甲基)4-庚-2-基]嘧啶-2-胺、5--N- (3，5，7-三氟金刚烷基)_4_ (三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-庚 _2_ 基]-5--4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-庚 _2_ 基]-5--4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-双环-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、N-金刚烷-1-基-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、 外消旋 N-庚 _2_ 基]_5_-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和N-金刚烷-1-基-5--4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺组成的组。9.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。10.一种大麻素2型受体相关疾病的预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。11.如权利要求10所述的医药组合物，其中，大麻素2型受体相关疾病为炎症性疾病。12.如权利要求10所述的医药组合物，其中，大麻素2型受体相关疾病为疼痛。13.权利要求1所述的化合物或其盐在制造大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用。14.权利要求1所述的化合物或其盐在大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗中的应用。15.一种大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。全文摘要本专利技术的目的在于提供基于大麻素2型受体激动作用的大麻素2型受体相关疾病的新型、优良的预防和/或治疗方法。本专利技术人发现主要具有两个取代基的杂环衍生物、例如2位上具有被取代的氨基的嘧啶-5-甲酰胺衍生物，对大麻素2型受体显示强激动作用，并且可以作为炎症性疾病、疼痛等大麻素2型受体相关疾病的预防和/或治疗剂，从而完成了本专利技术。文档编号A61P9/04GK102378757SQ20108001507公开日2012年3月14本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）的化合物或其盐，式中，Ｒ１：低级烷基、Ｃ３－６环烷基、－Ｏ－低级烷基、卤代低级烷基、－低级亚烷基－Ｃ３－６环烷基或－低级亚烷基－Ｏ－低级烷基；Ｒ２：－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－低级亚烷基－Ｒ２０、－低级亚烷基－ＮＲ２１Ｒ２２、－低级亚烷基－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－低级亚烷基－ＯＲ２１、－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１或－ＮＲ０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２；Ｗ：－ＣＨ２、－ＮＲ０－、－Ｏ－或－Ｓ（Ｏ）ｍ－；Ｒ３：Ｃ３－１０烷基；Ｃ２－６烯基；Ｃ２－６炔基；卤代Ｃ３－６烷基；被选自Ｇ１组中的１～５个基团取代的Ｃ１－１０烷基；Ｒ３０；－Ｃ１－１０亚烷基－Ｒ３０；－Ｃ１－１０亚烷基－Ｏ－Ｒ３０；－Ｃ１－１０亚烷基－Ｏ－低级亚烷基－Ｒ３０；－Ｃ１－１０亚烷基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３０；－Ｘ－Ｃ（Ｒ０）（苯基）２；或－ＣＨ（苯基）－ＣＨ（ＯＨ）－苯基；在此，Ｃ１－１０亚烷基可以具有１～５个选自Ｇ１组中的取代基；或者Ｗ与Ｒ３一起形成或Ｒ０：相同或相互不同，Ｈ或低级烷基；Ｒ２０：可以具有１～５个选自Ｇ２组中的取代基的含氮饱和杂环基；Ｒ２１：低级烷基、卤代低级烷基、－低级亚烷基－ＯＲ０、－低级亚烷基－Ｏ－低级亚烷基－ＯＲ０、－低级亚烷基－Ｏ－卤代低级烷基，或者，各自的环上可以具有１～５个选自Ｇ３组中的取代基的、－Ｘ－Ｃ３－１０环烷基、－低级亚烷基－Ｏ－Ｃ３－１０环烷基、－Ｘ－Ｃ３－１０环烯基、－低级亚烷基－Ｏ－Ｃ３－１０环烯基、－Ｘ－芳基、－低级亚烷基－Ｏ－Ｘ－芳基、－低级亚烷基－Ｓ（Ｏ）ｍ－芳基、－Ｘ－杂环基、－低级亚烷基－Ｏ－Ｘ－杂环基或－低级亚烷基－Ｓ（Ｏ）ｍ－杂环基；Ｒ２２：Ｈ、低级烷基或－低级亚烷基－ＯＲ０；Ｒ３０：Ｃ３－１０环烷基、Ｃ５－１０环烯基、芳基或杂环基；在此，Ｒ３０可以具有１～５个选自Ｇ３组中的取代基；Ｒ３１：相同或相互不同，低级烷基、卤素、－Ｏ－低级烷基、卤代低级烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ０或硝基；Ｇ１组：卤素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－ＣＮ、－ＯＲ０、－Ｏ－低级亚烷基－ＯＲ０、－Ｏ－卤代低级烷基、－Ｎ（Ｒ０）２、－Ｎ（Ｒ０）－苯基、－Ｎ（低级亚烷基－ＯＲ０）２、－ＮＨＣ（Ｏ）－低级烷基、－Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－Ｓ（Ｏ）ｍ－低级烷基和－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；Ｇ２组：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－ＣＮ、－Ｘ－ＯＲ０、－Ｏ－低级亚烷基－ＯＲ０、－Ｏ－卤代低级烷基、－ＯＣ（Ｏ）－低级烷基、－Ｘ－Ｎ（Ｒ０）２、氧代、－Ｘ－Ｃ３－６环烷基、－Ｘ－Ｏ－Ｘ－Ｃ３－６环烷基、－Ｘ－苯基和－Ｘ－吗啉基；Ｇ３组：低级烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、卤素、卤代低级烷基、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－ＣＮ、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｘ－ＯＲ０、－Ｏ－低级亚烷基－Ｏ－Ｒ０、－Ｏ－卤代低级烷基、－ＯＣ（Ｏ）－低级烷基、－Ｘ－Ｎ（Ｒ０）２、－Ｘ－Ｓ（Ｏ）ｍ－低级烷基、氧代、－Ｘ－Ｃ３－１０环烷基、－Ｘ－Ｏ－Ｘ－Ｃ３－１０环烷基、－Ｘ－芳基、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｘ－Ｏ－Ｘ－芳基、－Ｘ－Ｓ（Ｏ）ｍ－芳基、－Ｘ－杂环基、－Ｘ－Ｏ－Ｘ－杂环基、－Ｘ－Ｓ（Ｏ）ｍ－杂环基和结合在同一个碳上的－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－；在此，该芳基和杂环基可以被低级烷基、卤素、卤代低级烷基、－Ｏ－低级烷基或氧代取代；Ｄ：键或－Ｃ（Ｒ３１）２－；Ｅ：键、－［Ｃ（Ｒ３１）２］１－３－或－Ｏ－Ｃ（Ｒ３１）２－；在此，Ｏ与苯环结合；Ｘ：相同或相互不同，键或低级亚烷基；ｍ：相同或相互不同，０、１或２；ｎ：相同或相互不同，０、１或２；其中，（１）Ｒ２为－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０的情况下，Ｒ１为甲基以外的基团，并且－Ｗ－Ｒ３为可以被－ＮＨ－取代的苯基以外的基团；（２）Ｒ２为－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２的情况下，Ｒ３为Ｃ５－１０环烷基或－低级亚烷基－Ｃ５－１０环烷基，该Ｃ５－１０环烷基可以具有１～５个选自Ｇ３组中的取代基；（３）Ｒ２为－低级亚烷基－Ｒ２０或－低级亚烷基－ＮＲ２１Ｒ２２、Ｗ为－ＣＨ２、－ＮＲ０－、－Ｏ－或－Ｓ（Ｏ）ｍ－的情况下，Ｒ３为Ｃ７－１０环烷基或－低级亚烷基－Ｃ７－１０环烷基，该Ｃ７－１０环烷基可以具有１～５个选自Ｇ３组中的取代基；（４）Ｒ２为－低级亚烷基－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１的情况下，Ｒ１为甲基以外的基团；（５）Ｒ２为－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－ＮＲ０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１或－ＮＲ０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２的情况下，Ｒ１为甲基以外的基团，并且－Ｗ－Ｒ３为可以被－ＣＨ２－取代的１Ｈ－吡唑－１－基、以及可以被－ＣＨ２－取代的１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基以...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：松岛雄司，洼田浩一，滨口寿雄，冈本芳典，本渡猛，西垣扶佐子，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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