用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及具有式I的PI3K抑制剂化合物包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物和可药用盐与化学治疗剂的组合，用于治疗造血恶性肿瘤。本发明专利技术披露使用所述组合体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞所述障碍或相关病理性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及具有抗造血恶性肿瘤活性的化合物的药物组合，所述具有抗造血恶性肿瘤活性的化合物包括抑制PI3激酶或mTOR活性的化合物。本专利技术还涉及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物和哺乳动物细胞的方法。
技术介绍
将牵涉血细胞生成(hematopoiesis)过程中产生的细胞的癌症称作造血恶性肿瘤，所述血细胞生成过程为产生血液细胞元素例如白细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、浆细胞和髓样细胞例如嗜中性粒细胞和单核细胞的过程。将可在血液和淋巴组织中发现的并且对于免疫应答重要的淋巴细胞分成两类主要的淋巴细胞B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)，它们分别介导体液免疫和细胞免疫。B细胞是在体液免疫应答中发挥较大作用的淋巴细胞(与由T细胞控制的细胞介导的免疫应答相反)。B细胞的主要功能是使抗体对抗抗原、执行呈递抗原细胞(APCs)的作用并最终在通过抗原相互作用活化后发展成记忆B细胞。B细胞是适应性免疫系统的重要组分。B细胞在骨髓中成熟并离开骨髓，在它们的细胞表面表达抗原结合抗体。当幼稚B细胞首次遇到其膜结合抗体的特异性抗原时， 所述细胞开始迅速分裂，并且其子代分化成记忆B细胞和称作"浆细胞"的效应细胞。记忆B细胞具有较长的寿命并继续表达具有与原始母细胞相同特异性的膜结合抗体。浆细胞不产生膜结合抗体，但产生可被分泌形式的抗体。分泌的抗体是体液免疫的主要效应分子。非霍奇金淋巴瘤是一组不同的造血恶性肿瘤，其涵盖非霍奇金淋巴瘤的任意淋巴瘤。淋巴瘤是一类源自淋巴细胞(一类白细胞)的癌症。已描述了多种非霍奇金淋巴瘤亚型；这些大体是通过它们的进攻性分组的。较小进攻性的非霍奇金淋巴瘤可能为存在多年的慢性疾病，而进攻性较强的非霍奇金淋巴瘤不进行治疗可能会快速致死。非霍奇金淋巴瘤可通过化学疗法、单克隆抗体、免疫疗法、放射疗法和造血干细胞移植的组合得到治疗。淋巴瘤是一类起源于淋巴细胞(脊椎动物免疫系统中的一类白细胞)和淋巴结的新生物，表现为所述结的增大(肿瘤)。淋巴瘤与淋巴细胞性白血病紧密相关，淋巴细胞性白血病也起源于淋巴细胞但不形成实体瘤。存在多种类型的淋巴瘤，并且淋巴瘤又为被称作血液新生物的造血恶性肿瘤的宽组的一部分。急性髓细胞样白血病(AML)为致力于myeloid linage development的造血干细胞恶性克隆障碍的异质组。在正常的造血分化中存在阻断(block)，通常与增殖和凋亡的失调结合。这随后在贫血、嗜中性白血球减少症和血小板减少症中导致正常血细胞生成的进行性不足。AML占所有成人白血病的约80%。总发病率在过去的15-20年中为稳定或缓慢增加的。AML的预后仍很差，总5年期存活率为15-30%，而且患有由于骨髓增生异常综合征引起的AML的患者或年龄超过60岁的AML患者的预后更差，5年期存活率小于10% (Smith Μ. et al (2004) Crit. Rev. Oncol. Hemato 1. 50 :197-222)。针对 AML 患者的标准治疗方法为高剂量化学治疗，主要包含阿糖胞苷(Ara-C)和蒽环类抗生素例如柔红霉素或伊达比星。 通常，AML对初期的化学治疗有反应，但在大多数患者中出现疾病复发。尽管AML治疗的结果在较年轻的患者(可耐受加强的治疗策略)中有改善，但在超过60岁年龄的个体中结果存在有限的变化。已达到用在AML中的标准化学疗法药物的可接受毒性的极限。因此，对于AML，仍明显迫切需要新的、理性设计的、最小毒性的和有效的疗法(Fathi A. T. and Karp J. Ε. (2009)Curr. Oncol. Rep. 11:346-352 ；Stapnes et al (2009)Expert Opin. Investig. Drugs 18 :433-455)。现在，在给药方案中同时或先后给药的抗癌药物疗法的组合在癌症治疗中是常见的。成功的组合疗法提供优于单一疗法(即限于一种药物的药物治疗)的改进甚至十办胃白勺 # ffl (Ouchi et al (2006) Cancer Chemother. Pharmacol. 57 :693-702 ；Higgins et al (2004)Anti-Cancer Drugs 15:503-512)。临床前研究已经是预测抗癌药物治疗组合(例如用于治疗乳癌的卡培他滨和紫杉烷)临床阶段协同作用的基础(Sawada et al (1998) Clin. Cancer Res. 4 1013-1019)。组合疗法的特定剂量和时间表可在不破坏效力的情况下改善安全性(0，Shaughnessy et al (2006) Clin. Breast Cancer Apr 7(1) 42-50)。已经将体外协同作用与临床阶段协同作用相关联(SteirAach et al (2003) Clin. Inf.Dis. Oct 1 :37 Supp13 :S188_224)。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase) (PI3K)是淋巴瘤重要存活和生长信号的主要信号结，并且受磷酸酶PTEN活性的对抗。PII途径在淋巴瘤攻击形式中失调(AbubakeH2007) Leukemia 21 :2368-2370)。8% DLBCL(弥散性大 B-细胞淋巴瘤) 癌症具有PI3CA(磷脂酰肌醇-3激酶催化亚单元α )错义突变，以及37%通过免疫组织化学试验为PTEN阴性的。磷脂酰肌醇为在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种，其参与细胞内信号转导。经由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(Cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. BiolChem，274 :8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号传导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PII)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PI) 及其位于肌醇环的3'-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(199 Trends Cell Biol 2 :358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase) (Whitman等人(1988) Nature, 332 :664)。由 PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP； )充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶如Akt和PDKl (磷酸肌醇依赖性激酶-ι)。PI3激酶家族包括至少15种不同的通过结构同源性分成亚类的酶，并且基于序列同源性和由酶催化形成的产物而分成3类。I类PI3激酶由两个亚单元构成110kd催化亚单元和85kd调节亚单元。所述调节亚单元含有SH2结构域并与酪氨酸残基(被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体磷酸化)或致癌基因产物结合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．治疗造血恶性肿瘤的方法，包括向哺乳动物以组合制剂形式或轮流给药治疗组合，其中所述治疗组合包含治疗有效量的具有式Ｉ的化合物和治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，所述化学治疗剂选自地塞米松、塞替派、多柔比星、长春新碱、利妥昔单抗、环磷酰胺、泼尼松、美法仑、来那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷；其中式Ｉ化合物具有下式及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐：其中：Ｒ１选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１０、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（ＯＲ１０）Ｒ１１Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＯ２、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、－ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ１２烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ３－Ｃ１２碳环基、Ｃ２－Ｃ２０杂环基、Ｃ６－Ｃ２０芳基和Ｃ１－Ｃ２０杂芳基；Ｒ２选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、－ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、－Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、－ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、－ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－Ｃ１２烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ３－Ｃ１２碳环基、Ｃ２－Ｃ２０杂环基、Ｃ６－Ｃ２０芳基和Ｃ１－Ｃ２０杂芳基；Ｒ３为碳联单环杂芳基、碳联稠合二环Ｃ３－Ｃ２０杂环基或碳联稠合二环Ｃ１－Ｃ２０杂芳基，其中所述单环杂芳基、稠合二环Ｃ３－Ｃ２０杂环基和稠合二环Ｃ１－Ｃ２０杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－Ｃ１２烷基和（Ｃ１－Ｃ１２烷基）－ＯＲ１０；Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２独立地为Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ３－Ｃ１２碳环基、Ｃ２－Ｃ２０杂环基、Ｃ６－Ｃ２０芳基或Ｃ１－Ｃ２０杂芳基，或者Ｒ１０和Ｒ１１与它们连接的氮一起形成任选取代有一个或多个基团的Ｃ２－Ｃ２０杂环状环，所述基团独立地选自氧代、（ＣＨ２）ｍＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ１－Ｃ１２烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ３－Ｃ１２碳环基、Ｃ２－Ｃ２０杂环基、Ｃ６－Ｃ２０芳基和Ｃ１－Ｃ２０杂芳基；Ｒ１４和Ｒ１５独立地选自Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２烷基或－（ＣＨ２）ｎ－芳基，或者，Ｒ１４和Ｒ１５与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和Ｃ３－Ｃ１２碳环状环；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、－ＮＯ２、氧代、Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、－ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、－ＯＰ（＝Ｙ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小艾伦J埃本斯，洛里弗雷德曼，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US