本发明专利技术提供一系列新颖的式(I)α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物，其中R1、R2和n如本申请所定义，所述化合物为β-淀粉样肽(β-AP)产生抑制剂且可用于治疗阿尔茨海默病和受抗淀粉样活性影响的其它疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供具有药物和生物影响性质的新颖噻吩基磺酰胺、它们的药物组合物及使用方法。具体地，本专利技术涉及噻吩基磺酰胺。这些化合物对淀粉样肽(β-amyloid peptide, β-AP)的产生具有独特的抑制作用，因此可用于预防淀粉样蛋白沉积物在脑中的聚集。更具体地，本专利技术涉及对阿尔茨海默病(Alzheimer' s Disease,AD)的治疗。另外， 本专利技术可用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤、拳击员痴呆和/或与β-淀粉样肽相关的其它疾病。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经变性疾病，其以记忆丧失为开始且发展至包括严重的认知缺损、行为改变和运动功能降低(Grundman，Μ. et al.，Arch Neurol. (2004)61 :59-66 ；Walsh, D. Μ. et al.，Neuron (2004) 44 :181-193)。AD 是最常见的痴呆形式且是在心血管疾病和癌症后的第三大死因。AD的费用是巨大的且对患者和家庭造成困扰和使患者和护理人员无法工作。目前没有可有效预防AD或逆转临床症状和基础性病理生理学的治疗。对痴呆患者的明确AD诊断需要在尸检时对神经炎斑块和神经原纤维缠结物的数量禾口位置进行组织病理学评价(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18 :S1_2)。在患有 21 三体症(唐氏综合征)的患者中观察到类似的改变。斑块主要由淀粉样(Αβ)肽组成， 所述β -淀粉样(Α β )肽如下形成由β -位点APP裂解酶(BACE)(以产生N-末端)和 Y-分泌酶(以产生C-末端)对淀粉样前体蛋白(APP)进行逐步蛋白水解性裂解(Selkoe， D. J. , Physiol Rev. (2001)81 :741-766). Y -分泌酶是一种跨膜蛋白复合物，其包含 Nicastrin、Aph-l、PEN-2 及早老素-I(PS-I)或早老素 _2 (PS-2)中的一种(Wolfe，M. S. et al. , Science (2004) 305 :1119-1123)。PS-1 和 PS-2 被认为包含 Y -分泌酶的催化位点。Aβ 40是所合成的Aβ中最大量的形式(80-90% )，而Αβ 42与AD发病机理最密切相关。具体地，导致罕见家族性AD形式的APP、PS-I和PS-2基因突变暗示，A β 42聚集物为主要的毒性物质(Selkoe, D.J.，Physiol Rev.，(2001)81 :741-766)。目前有证据显示，寡聚的初原纤维性的胞内Αβ 42在疾病过程中发挥重要的作用(Cleary，J. P. et al., Nat Neurosci. (2005)8:79-84)。针对A β 42形成酶(诸如Y -分泌酶)的抑制剂是治疗 AD的潜在疾病缓解治疗剂。除APP外，Y-分泌酶还裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack，S. J. et al.，Curr Opin Investig Drugs (2005) 6 :35-47) 0尽管大部分这些裂解事件的生理学意义是未知的，但遗传学证据显示，Y-分泌酶对Notch的裂解是Notch信号传导所需要的(Artavanis-Tsakonas, S. et al., Science(1999)284(5415) :770-6 ；Kadesch,Τ. ；Exp Cell Res. (2000)260(1) :1_8)。就用Y _分泌酶抑制剂给药的啮齿动物而言，已在胃肠(GI)道、 胸腺和脾脏中鉴别出与药物相关的毒性(Searfoss, G. H. Jordan et al. , J Biol Chem. (2003)278 :46107-46116 ；Wong，G.Τ. et al.，J Biol Chem. (2004)279 :12876-12882 ； Milano, J. et al. ,Toxicol Sci. (2004)82 :341-358) 这些毒性可能与对 Notch 信号传导的抑制相关(Jensen, J. et al.，Nat Genet. (2000)24 :36-44)。对机理性毒性的鉴别提出以下问题可接受的治疗指数是否可通过Y -分泌酶抑制剂来实现。在Notch加工期间对A β形成的选择性抑制、药代动力学、药物分配和/或组织特异性药效动力学可影响治疗范围。有证据显示，脑Αβ水平通过抑制Y-分泌酶而引起的降低可预防AD的发作和发展(Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001)81 :741-766 ； Wolfe, Μ.，J. Med. Chem. (2001)44 2039-2060)。有新的数据显示Αβ在其它疾病中的作用，所述其它疾病包括轻度认知缺损(MCI)、唐氏综合征、脑淀粉样血管病(CAA)、卢伊体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化 (ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和与年龄相关的黄斑变性。有利地，抑制Y-分泌酶且减少A β 产生的化合物可用于治疗这些或其它Aβ依赖性疾病。Αβ 的过量产生和 / 或清除减少引起 CAA(Thal，D. et al. , J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002)61 :282-293)。在这些患者中，血管淀粉样沉积物引起血管壁变性和动脉瘤， 其可能与老年患者出血性中风中的10-15%相关。如在AD中那样，Αβ编码基因的突变导致CAA的早期发作形式(称为伴有Dutch型淀粉样变性的脑出血)且表达该突变蛋白的小鼠发展出与患者类似的CAA。特异性靶向于Y-分泌酶的化合物可缓解或预防CAA。DLB表现为幻视、妄想和帕金森综合征。引人注意的是，导致Αβ沉积物的家族性AD突变也可导致卢伊体和DLB症状(Yokota, 0. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 =637-648)。另外，散发性DLB患者具有与AD类似的A β沉积物(Deramecourt, V. et al.，J Neuropathol Exp Neurol (2006)65 :278-288)。基于该数据，A β 在 DLB 中可能驱动卢伊体病理学，因此Y -分泌酶抑制剂可缓解或预防DLB。约25 %的ALS患者具有显著的痴呆或失语(Hamilton，R. L. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。这些患者中的大部分(约 60% )(称为 ALS-D) 具有主要由TDP-43蛋白组成的泛素阳性包涵体(Neumann, Μ. et al.，Science (2006) 314 130-133)。约30%的ALS-D患者具有与引起他们痴呆的A β相符的淀粉样斑块(Hamilton， R. L. et al.，Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。这些患者可用淀粉样蛋白成像剂鉴别且可用Y-分泌酶抑制剂治疗。I本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ化合物或其盐：其中Ｒ１为Ｃ１－６烷基、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６环烷基或Ｃ１－６卤代烷基；Ｒ２为卤素、噁二唑基或噁唑基；ｎ为１至３；且ｒ为１至３。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰E斯塔雷特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US
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