一种含有荚膜糖的可注射免疫原性组合物，荚膜糖来自四种脑膜炎奈瑟球菌血清组Ａ，Ｃ，Ｗ１３５和Ｙ，（ｉ）荚膜糖与载体蛋白缀合，四个血清组有单独缀合物；（ｉｉ）脑膜炎奈瑟球菌血清组Ａ、Ｃ、Ｗ１３５和Ｙ的缀合物以２∶１∶１∶１的糖重量比例存在；和（ｉｉｉ）该组合物每剂量含有１０μｇ－２５μｇ的脑膜炎奈瑟球菌荚膜糖。还公开了组合物用于制备在患者中引起预防和／或治疗细菌性脑膜炎的免疫反应的疫苗的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及疫苗学领域，尤其针对细菌性脑膜炎。
技术介绍
脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)是导致细菌性脑膜炎的革兰氏阴性人病原体。脑膜炎奈瑟球菌与淋病奈瑟球菌(N. gonorrhoeae)密切相关，虽然明确判别脑膜炎球菌的一个特征是存在在所有病原性脑膜炎球菌中的多糖荚膜。在生物体荚膜多糖的基础上，已鉴定到12种脑膜炎奈瑟球菌血清组(A，B，C，H，I， K，L，29E, W135，X，Y和Ζ)。血清组A(MenA)是在亚撒哈拉非洲流行病的最普遍原因。血清组B和C引起发达国家的大多数病例，而血清组W135和Y引起发达国家的其余病例。除用于分类之外，荚膜多糖已被用于疫苗。多年来已知血清组Α，C，Y和W135荚膜多糖的可注射四价疫苗，并批准用于人类。尽管它们在青少年和成人中有效，它们诱导的免疫反应差且保护持续时间短，不能用于婴儿。本疫苗中的多糖未缀合， 以1 1 1 1重量比存在。一旦从它们的冻干形式再重建，Mencevax ACWY 和 Menomune 都含有50g纯化的各种多糖。也已将血清组A，C，W135和Y的荚膜多糖以缀合物形式联合W-9]以产生四价疫苗，例如不含佐剂的Menactra 产品。已批准将缀合的血清组C寡糖用于人类，包括MenjugateTM，Meningitec 和NeisVac-C 。产品Menjugate ，Meningitec 具有与CRM197载体缀合的寡糖抗原，而 NeisVac-C 利用了与破伤风毒素载体缀合的完全多糖(0_脱乙酰化)。然而，还需要改进抗血清组A，W135和Y的缀合疫苗及其制造。参考文献7中揭示的产品、方法和应用致力于解决这种需求，但是还可以进行更多的调整和改进。专利技术描述本专利技术提供一种含有荚膜糖的可注射免疫原性组合物，荚膜糖来自脑膜炎奈瑟球菌血清组A，C，W135和Y中的至少两种，其中所述荚膜糖与载体蛋白缀合和/或是寡糖，其中该组合物每剂量含有< 50 μ g脑膜炎球菌糖。本专利技术还提供一种含有荚膜糖的可注射免疫原性组合物，荚膜糖来自脑膜炎奈瑟球菌血清组A，C，W135和Y中的至少两种，其中所述荚膜糖与载体蛋白缀合和/或是寡糖， 其中该组合物还含有来自下列一种或多种的抗原(a)脑膜炎奈瑟球菌血清组B ； (b)流感嗜血杆菌B型；和/或(c)肺炎链球菌。本专利技术优选的16种组合物中包括的抗原是(1)脑膜炎奈瑟球菌血清组C，W135 和Y ；⑵脑膜炎奈瑟球菌血清组A，C，W135和Y ； (3)脑膜炎奈瑟球菌血清组B，C，W135和 Y ； (4)脑膜炎奈瑟球菌血清组A，B，C，W135和Y ； (5)流感嗜血杆菌B型和脑膜炎奈瑟球菌血清组C，W135和Y ； (6)流感嗜血杆菌B型和脑膜炎奈瑟球菌血清组A，C，W135和Y ； (7)流感嗜血杆菌B型和脑膜炎奈瑟球菌血清组B，C，W135和Y ； (8)流感嗜血杆菌B型和脑膜炎奈瑟球菌血清组A，B, C，W135和Y ； (9)肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组C，W135和 Y ； (10)肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组A，C，W135和Y ； (11)肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组B，C，W135和Y ； (12)肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组A，B，C，W135和Y ； (13)流感嗜血杆菌B型，肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组C，W135和Y;(14)流感嗜血杆菌B型，肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组Α，C，W135和Y ； (15)流感嗜血杆菌B型， 肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组B，C，W135和Y ； (16)流感嗜血杆菌B型，肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌血清组Α，B, C，W135和Y。本专利技术组合物中的糖抗原优选与载体缀合。本专利技术组合物中的糖抗原优选为寡糖。本专利技术组合物中的糖抗原最优选与寡糖缀合。脑膜炎球菌糖混合物本专利技术组合物含有来自脑膜炎奈瑟球菌血清组Α，C，W135和Y中的至少两种(即 2，3或4种)的荚膜糖。本专利技术组合物优选包含至少来自血清组C，W135和Y(即非MenA 糖)的脑膜炎奈瑟球菌糖。优选将各糖抗原组合而不消除各自的保护功效，虽然实际的免疫原性(例如ELISA效价)可能降低。优选来自一种以上脑膜炎奈瑟球菌血清组的糖的混合物，例如含有来自血清组 A+C, A+W135, A+Y, C+W135, C+Y, W135+Y, A+C+W135, A+C+Y, C+W135+Y, A+C+W135+Y 等的糖的组合物。优选的组合物含有来自血清组C和Y的糖。其它优选的组合物含有来自血清组C， W135和Y的糖。不优选含有仅来自血清组A和仅来自血清组C的荚膜糖的组合物(参看参考文献10，13和14)。当混合物含有来自血清组A和C的荚膜糖时，MenA糖MenC糖的比例(w/w)可大于1(例如2 1,3 1,4 1,5 1,10 1或更高)。当混合物含有来自血清组Y及血清组C和W135两者中的一种或两种的荚膜糖时，MenY糖MenW135糖的比例(w/w)可大于1(例如2 1,3 1,4 1,5 1,10 1或更高)和/或MenY糖MenC糖的比例 (w/w)可小于1 (例如1 2,1 3,1 4,1 5或更低)。 每剂量各脑膜炎球菌糖抗原的典型含量为1 μ g-20 μ g，例如约1 μ g，约2. 5 μ g， 约4yg，约5yg，或约101^(表示为糖)。来自血清组A C W135 Y的糖，优选的比例(w/w)是1 1 1 1; 1 1 1 2 ；2 1 1 1 ；4 2 1 1 ；8 4 2 1 ；4 2 1 2 ；8 4 1 2 ；4 2 2 1 ;2 2 1 1 ;4 4 2 1 ;2 2 1 2 ;4 4 1 2 ；禾口 2:2:2: 1。来自血清组C W135 Y的糖，优选的比例(w/w)是1 1 1 ； 1 1 2 ； 1 1 1 ;2 1 1 ;4 2 1 ;2 1 2 ;4 1 2 ;2 2 1 ；禾口 2 1 1。优选采用基本上等量的各种糖。荚膜多糖的纯化通常用来制备脑膜炎球菌荚膜多糖的方法包括以下步骤多糖沉淀(例如利用阳离子去垢剂)，乙醇分级分离，冷酚抽提(去蛋白质)和超速离心(去LPS)。然而，更优选的程序包括多糖沉淀，然后用低级醇溶解沉淀的多糖。可以用阳离子去垢剂进行沉淀，例如四丁铵和十六烷基三甲基铵盐(例如溴盐)，或海地美溴铵和肉5豆蔻基三甲铵盐。尤其优选十六烷基三甲基溴化铵(‘CTAB’)。可以用低级醇例如甲醇，I"丙醇，2-丙醇，1- 丁醇，2- 丁醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇，二醇等来溶解沉淀的物质，但乙醇尤其适于溶解CTAB-多糖复合物。优选将乙醇加入沉淀的多糖，达到乙醇终浓度在50%和95%之间。重新溶解后，可进一步处理该多糖以除去污染物。这在较少污染物也不能接受的情况下(例如人疫苗的生产)尤其重要。这一步通常包括一个或多个过滤步骤例如深度过滤，经活性碳过滤，大小过滤和/或超过滤。一旦过滤除去了杂质，可将多糖沉淀以进行进一步处理本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种含有荚膜糖的可注射免疫原性组合物，所述荚膜糖来自四种脑膜炎奈瑟球菌血清组Ａ，Ｃ，Ｗ１３５和Ｙ，其特征在于：（ｉ）荚膜糖与载体蛋白缀合，四个血清组有单独缀合物；（ｉｉ）所述缀合物具有蛋白过量的糖∶蛋白比例（ｗ／ｗ）；和（ｉｉｉ）所述组合物含有每剂１０μｇ－２５μｇ的脑膜炎奈瑟球菌荚膜糖，每种糖的量为每剂２．５μｇ、５μｇ或１０μｇ。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P·科斯坦蒂诺，
申请(专利权)人：诺华疫苗和诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：IT
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