本发明专利技术提供了新的前药化合物，其包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂的芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂，其中所述化合物携带正电荷。在优选的实施方案中，所述化合物为式I：其中，X是任何负电荷的平衡离子；R1是式-(CH2)nTr的基团，其中Tr是芳族硝基杂环或芳族硝基碳环，并且-(CH2)nTr作为还原性活化的可断裂触发剂起作用，n是0-6的整数；R2、R3和R4各自独立的选自叔胺激酶抑制剂(R2)(R3)(R4)N的脂肪族和芳族基团，或R2、R3和R4中的两者可形成激酶抑制剂的脂肪族或芳族杂环胺环，或R2、R3和R4中的一个可不存在，R2、R3和R4中的两个可形成激酶抑制剂的芳族杂环胺环。本发明专利技术的化合物可用于治疗增殖性疾病例如癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及激酶抑制剂，尤其是其前药形式、含有它们的组合物和药物，以及制备方法和这些抑制剂、组合物和药物的用途。
技术介绍
激酶代表一大类酶家族，其催 化蛋白、脂类和代谢产物的磷酸化，在多种细胞过程的调节中起重要作用。异常的激酶活性与包括癌症在内的多种障碍有关。这导致了激酶抑制剂作为治疗剂的开发，包括作为抗癌剂。本专利技术总体涉及具有激酶抑制剂活性的化合物，包括其前药形式，以及所述化合物在治疗中的应用。专利技术概述第一方面，本专利技术提供了包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂(trigger)的化合物，所述化合物携带正电荷。在优选的实施方案中，所述触发剂在单电子还原水平断裂。在优选的实施方案中，所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，且触发剂直接或间接地连接该氮，形成四价氮。直接连接的还原性触发剂被认为是最希望的。在另一方面，本专利技术提供了包含激酶抑制剂和芳族硝基杂环或芳族硝基碳环的可断裂触发剂的化合物，所述触发剂在单电子还原水平断裂，所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，且触发剂直接或间接地连接该氮，形成四价氮。在优选的实施方案中，所述化合物为在触发剂断裂后，含有可季铵化的氮的激酶抑制剂被完整释放。在优选的实施方案中，释放后所述激酶抑制剂含有叔胺部分，叔胺部分的氮是连接触发剂的氮。在某些实施方案中，所述化合物的E(I)为-0. 6V至-0. 2V，例如_0. 5V至_0. 3V, 例如-0. 35V至-0. 45V，例如-0. 4V至-0. 45V，相对于NHE (标准氢电极)而言。在某些实施方案中，所述化合物在单电子还原后的断裂速率常数为1至4000^， 例如1至3000s-1，例如1至1500s、例如2至500s、例如2至300s、例如2至60s、例如 20 至 60s-1。优选的化合物的E(I)为-0. 2V至-0. 6V并且单电子还原后的断裂速率常数为1至 40008^^(1)为-0. 3V至-0. 5V并且单电子还原后的断裂速率常数为1至3000^ (更优选 1至1500s-1) ,E(I) % -0. 35V至-0. 45V并且单电子还原后的断裂速率常数为2至500s—1， 更优选10至300s—1，进一步优选20至60s—1，以及E (1)为-0. 4V至-0. 45V并且单电子还原后的断裂速率常数为20至60s—1 (优选40至55s—1)。在优选的实施方案中，本专利技术的化合物包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂触发剂，其中所述激酶抑制剂具有直接或间接地连接触发剂的可季铵化的氮，其中所述触发剂具有式IIId的结构权利要求1.包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂的化合物，所述化合物具有正电荷。2.权利要求1的化合物，其中所述触发剂在单电子还原水平断裂。3.权利要求1或2的化合物，其中所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，所述触发剂与所述氮直接或间接相连形成四价氮。4.包含激酶抑制剂和芳族硝基杂环或芳族硝基碳环的可断裂触发剂的化合物，所述触发剂在单电子还原水平断裂，所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，且触发剂直接或间接地连接该氮，形成四价氮。5.权利要求3或4的化合物，其中在触发剂断裂后，含有触发剂所连接的氮的激酶抑制剂完整释放。6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E(1)为相对于NHE为-0. 6V至-0. 2V。7.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E(1)为相对于NHE为-0. 5V至-0. 3V。8.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E⑴为相对于NHE为-0.35V至-0. 45V。9.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E(1)为相对于NHE为-0. 4V至-0. 45V。10.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为1至 4000s-1 ο11.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为1至 3000s-1 ο12.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为1至 1500s-1 ο13.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为2至 60s-1。14.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为20至 60s-1。15.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 2V至-0. 6V，单电子还原后的断裂速率常数为1至4000^。16.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 3V至-0. 5V，单电子还原后的断裂速率常数为1至3000^。17.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 3V至-0. 5V，单电子还原后的断裂速率常数为1至ΙδΟΟ Γ1。18.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E⑴为-0.35V至-0. 45V, 单电子还原后的断裂速率常数为2至60^。19.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 4V至-0. 45V, 单电子还原后的断裂速率常数为20至60s\20.包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂触发剂的化合物，其中所述激酶抑制剂具有直接或间接地连接触发剂的可季铵化的氮，其中所述触发剂具有式IIId的结构21.权利要求20的化合物，其中&是H。22.权利要求20或21的化合物，其中&是H或C1-C3烷基。23.权利要求20或21的化合物，其中&是甲基。24.权利要求20的化合物，其中&是甲基，化是扎25.权利要求I-M任一项所述的化合物，其中所述激酶抑制剂是可逆的激酶抑制剂。26.权利要求I-M任一项所述的化合物，其中所述激酶抑制剂是不可逆的激酶抑制剂。27.权利要求沈的化合物，其中所述激酶抑制剂是不可逆的erbBl、2、4酪氨酸激酶抑制剂。28.权利要求27的化合物，其中所述不可逆的erbBl、2、4酪氨酸激酶抑制剂具有与捕获半胱氨酸的官能团连接的碱性叔胺部分。29.权利要求观的化合物，其中捕获半胱氨酸的官能团与所述叔胺通过接头部分 (CH2)n连接，其中η是0_6的整数。30.权利要求观或四的化合物，其中所述捕获半胱氨酸的官能团是迈克尔受体。31.权利要求30的化合物，其中所述迈克尔受体是含双键或三键的酰胺类迈克尔受体。32.式I的四价氮盐33.权利要求32的四价氮盐，其中X选自卤化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和甲酸盐。34.权利要求32的四价氮盐，其中X是卤化物，优选是溴化物或氯化物。35.权利要求32的四价氮盐，其中X是甲酸盐或三氟乙酸盐。36.根据权利要求32-35任一项的四价氮盐，其中R1选自式III的基团37.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIIc的基团，其中&是H并且&是CH3。38.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIId的基团，其中&选自H、C1-C6烷基、C1-C6 烧氧基、C2-C6 炔基、CF3、OCF3、Br、而2 和 CN，& 选自 CH3、CH2CH2CONH2 和 CH2CH2CN1539.根据权利要求36的四价氮本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂的化合物，所述化合物具有正电荷。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·B·斯梅勒，A·V·帕特森，M·P·海，W·A·丹尼，W·R·威尔森，GL·陆，R·F·安德森，H·H·李，A·阿肖尔扎德赫，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ
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