1,1,1-三氟-2-羟基丙基化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物，其中R1a至R1e和R2至R5如说明书和权利要求书中所定义，及其药用盐。所述化合物是糖皮质激素受体拮抗剂，可用于治疗和/或预防疾病如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,,-三氟-2-羟基丙基化合物的制作方法，，-三氟-2-羟基丙基化合物本专利技术涉及新型的，，-三氟-2-羟基-丙基化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们用作药物的应用。本专利技术的活性化合物起着糖皮质激素受体的调节剂的作用，优选拮抗剂的作用，并且可以用于治疗糖尿病和其它病症如异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。具体而言，本专利技术涉及通式I的化合物权利要求.通式I的化合物2.根据权利要求的式I化合物，其中A是C-俨。3.根据权利要求或2的式I化合物，其中俨和Rld之一是-X-R6，其中X 选自由键，-CH2-CH2-, -CH = CH-, -0-，-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, _C(= 0)-, -S( = 0)2-0-, -C( = 0)-NR7-, -NR7-C ( = 0)-, -S ( = 0)2-NR7-, -NR7-S (= 0)2-和-NR8-组成的组，其中R7是氢或CV7-烷基，并且R8选自由氢，C^7-烷基和吡啶基组成的组， 所述吡啶基环被羧基取代； R6选自由下列基团组成的组苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C"-烷基，羧基-Ch-烷氧基，C^7-烷氧基羰基， CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和被羧基或CV7-烷氧基羰基取代的C3_7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-Cu-烷基，(V「烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，C^7-烷氧基和卤代-(V7-烷氧基组成的组，苯基-Ch-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-Cf烷基，羧基-Cf烷氧基， CV7-烷氧基羰基，Cw-烷氧基羰基-Cw-烷基和Cp7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基的基团取代， 并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-CV7-烷基，Ci_7-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，CV7-烷氧基和卤代-Cu-烷氧基组成的组，杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷基和(V「烷氧基羰基-Cu-烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-CV7-烷基，Ci_7-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，(V7-烷氧基和卤代-Cu-烷氧基组成的组，杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷基和CV7-烷氧基羰基-Cu-烷氧基的基团取代， 并且，如果 X 是-0-，-C ( = 0) -NR7-或-NR7-C ( = 0)-，R6还选自羧基-Ch-烷基和CV7-烷氧基羰基-CH-烷基；并且其它的Rla，Rlb, Rlc, Rld 和Rle彼此独立地选自由氧，卤素和卤代 -C"-烷基组成的组。4.根据权利要求至3中任一项的式I化合物，其中俨是-X-R6，其中 X 选自由键，-CH2-CH2-, -CH = CH-, -0-，-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, _C(= 0)-, -S( = 0)2-0-, -C( = 0)-NR7-, -NR7-C ( = 0)-, -S ( = 0)2-NR7-, -NR7-S (= 0)2-和-NR8-组成的组，其中R7是氢或CV7-烷基，并且R8选自由氢，C^7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代；R6选自由以下基团组成的组苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C"-烷基，羧基-Ch-烷氧基，C^7-烷氧基羰基， CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和被羧基或CV7-烷氧基羰基取代的C3_7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-Ch-烷基， (V「烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，C^7-烷氧基和卤代-CV7-烷氧基组成的组，苯基-Ch-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-CH-烷基，羧基-CH-烷氧基， CV7-烷氧基羰基，Cw-烷氧基羰基-Cu-烷基和Cp7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基的基团取代， 并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-(V7-烷基，C"-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，CV7-烷氧基和卤代-Cu-烷氧基组成的组，杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-Cu-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷基和(V「烷氧基羰基-Cu-烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-(V7-烷基，C"-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，(V7-烷氧基和卤代-Cu-烷氧基组成的组，杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷基和CV7-烷氧基羰基-Cu-烷氧基的基团取代，并且，如果 X 是-0-，-C ( = 0) -NR7-或-NR7-C ( = 0) _，R6还选自羧基-C"-烷基和Cu-烷氧基羰基-C"-烷基；并且Rla，Rlb, Rld和栌彼此独立地选自由氢，卤素和卤代-C"-烷基组成的组。5.根据权利要求至4中任一项的式I化合物，其中Rla,Rlb, Rlc, Rld ^P Rle中至多3个是氢。6.根据权利要求至5中任一项的式I化合物，其中R6选自由下列基团组成的组 苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C"-烷基，羧基-Cf烷氧基，C^7-烷氧基羰基，CV7-烷氧基羰基-CV7-烷基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基和被羧基或CV7-烷氧基羰基取代的C3_7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-Ch-烷基， (V「烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，C^7-烷氧基和卤代-CV7-烷氧基组成的组，苯基-Ch-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-CH-烷基，羧基-CH-烷氧基， CV7-烷氧基羰基，Cp7-烷氧基羰基-Cu-烷基和Cp7-烷氧基羰基-CV7-烷氧基的基团取代， 并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-CV7-烷基，Ci_7-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，CV7-烷氧基和卤代-CV7-烷氧基组成的组，杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷基和(V「烷氧基羰基-Cu-烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-CV7-烷基，Ci_7-烷基，羟基，氰基，C^7-烷基磺酰基，CV7-烷氧基和卤代-Ch7-烷氧基组成的组，和杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-CV7-烷基，羧基-Ch-烷氧基，CV7-烷氧基羰基，C^7-烷氧基羰基-CV7-烷基和CV7-烷氧基羰基-Cu-烷氧基的基团取代。7.根据权利要求至5中任一项的式I化合物，其中R6是苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-Cu-烷基，羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式Ｉ的化合物其中Ａ　　是Ｃ－Ｒ１ｂ或Ｎ；Ｒ１ｃ或Ｒ１ｄ之一是－Ｘ－Ｒ６，其中Ｘ　　选自由键，－ＣＨ２－ＣＨ２－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｏ－，－Ｏ－ＣＨ２－，－ＣＨ２－Ｏ－，－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７－，－ＮＲ７－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ７－，－ＮＲ７－Ｓ（＝Ｏ）２－和－ＮＲ８－组成的组，其中Ｒ７是氢或Ｃ１－７－烷基，并且Ｒ８选自由氢，Ｃ１－７－烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代；Ｒ６选自由下列基团组成的组：苯基，所述苯基被选自羧基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷氧基和被羧基或Ｃ１－７－烷氧基羰基取代的Ｃ３－７－环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷基，羟基，氰基，Ｃ１－７－烷基磺酰基，Ｃ１－７－烷氧基和卤代－Ｃ１－７－烷氧基组成的组，苯基－Ｃ１－７－烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基和Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷基，羟基，氰基，Ｃ１－７－烷基磺酰基，Ｃ１－７－烷氧基和卤代－Ｃ１－７－烷氧基组成的组，杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基和Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷基，羟基，氰基，Ｃ１－７－烷基磺酰基，Ｃ１－７－烷氧基和卤代－Ｃ１－７－烷氧基组成的组，杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基和Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷氧基的基团取代，并且，如果Ｘ是－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７－或－ＮＲ７－Ｃ（＝Ｏ）－，Ｒ６还选自羧基－Ｃ１－７－烷基和Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基；并且其它的Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄ和Ｒ１ｅ彼此独立地选自由以下基团组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，Ｃ３－７－环烷基－Ｃ１－７－烷基，卤素，卤代－Ｃ１－７－烷基，卤代－Ｃ１－７－烷氧基，卤代－Ｃ１－７－烷基－磺酰基氧基，羟基，羟基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基－Ｃ１－７－烷氧基，羟基－Ｃ１－７－烷氧基，氨基－Ｃ１－７－烷氧基，氰基，羧基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基氨基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷基羰基氧基－Ｃ１－７－烷氧基，氨基羰基－Ｃ１－７－烷氧基，二－Ｃ１－７－烷基氨基，二－Ｃ２－７－烯基氨基和Ｃ１－７－烷基磺酰基氨基；Ｒ２选自由Ｃ１－７－烷基，Ｃ３－７－环烷基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基，三唑基－Ｃ１－７－烷基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被１，２或３个卤素基团取代；Ｒ３是氢或Ｃ１－７－烷基；或Ｒ２和Ｒ３与它们连接的碳原子一起形成Ｃ３－Ｃ５－环烷基环；Ｒ４是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，２－氧代－１，２－二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，吡唑并［１，５－ａ］吡啶基，咪唑并［１，２－ａ］吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，３，４－二氢－１Ｈ－异喹啉基和３，４－二氢－２Ｈ－吡啶并［３，２－ｂ］［１，４］嗪基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被１，２或３个取代基取代，所述取代基选自由下列基团组成的组：卤素，卤代－Ｃ１－７－烷基，氰基，Ｃ１－７－烷基，Ｃ３－７－环烷基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基－Ｃ１－７－烷氧基，氰基－Ｃ１－７－烷氧基，羟基－Ｃ１－７－烷氧基，卤代－Ｃ１－７－烷氧基，羧基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷氧基，Ｒ９Ｒ１０Ｎ－羰基－Ｃ１－７－烷氧基，其中Ｒ９和Ｒ１０独立地选自氢或Ｃ１－７－烷基，或Ｒ９和Ｒ１０与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，苯基，所述苯基是未取代的或被１，２或３个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代－Ｃ１－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·洪齐格，克里斯蒂安·勒纳，沃纳·米勒，乌尔丽克·奥布斯特森德，菲利普·普夫利格，皮尔斯·沃尔德迈尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH