抗病毒化合物、治疗方法和分析法技术

本文中提供的化合物适于抑制患者体内的病毒和治疗感染例如流感病毒等病毒的患者。还提供一种筛选用于治疗和预防病毒感染的化合物的方法。所述分析法使用细胞活力百分比作为终点，通过测量化合物对感染流感的细胞的致细胞病变作用（ＣＰＥ），针对所述化合物对流感病毒的活性来进行筛选。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种治疗感染病毒的人类和/或动物的方法，所述病毒包括各种呼吸道病毒，包括正粘病毒科(Orthomyxoviridae)成员(A型和B型流感病毒(都为HN血清型))、副粘病毒科(Paramyxoviridae)成员(呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)、人间质月市炎病毒(human metapneumovirus, HMPV)、人畐丨」流感病毒(human parainfluenza virus, HPIV)、麻疹病毒和腮腺炎病毒)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae) 成员(汉坦病毒(hantavirus)、辛诺柏病毒(sin nombre virus, SNV)、裂谷热病毒 (Rift Valley Fever virus，RVFV))、冠状病毒科(Coronaviridae)成员、SARS 冠状病毒 (SARS-CoV)、腺病毒科(Adenoviridae)成员、腺病毒相关呼吸道病毒和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成员(柯萨奇病毒 A (coxsackie A virus，CA)、柯萨奇病毒 B (CB)、 埃可病毒(echovirus)和鼻病毒)。本专利技术的应用还包括防止病毒诱导的细胞病变作用 (cytopathic effect,CPE)可引起针对感染的防护的情形。本专利技术也涉及新颖的本专利技术化合物。本专利技术还涉及一种基于CPE的分析法，其将评估病毒诱导的CPE以便筛选供治疗病毒性疾病或抑制病毒的化合物。
技术介绍
流感病毒(正粘病毒科)是引起显著发病率和死亡率的重要人类病原体，在美国， 每年有约36，000例流感相关性死亡案例。就流行和大规模流行的可能性来说，A型流感病毒会造成相当大的威胁，其还感染多种禽类和哺乳动物物种，包括猪、马和人类。在二十世纪，发生了三次流感大流行。在1918年的灾难性流感大流行期间，全世界约20%到40% 的人患病，这次大流行杀死了美国675，000人，并且预计全世界2000万到5000万人因此死亡。1957年的“亚洲”流感大流行导致美国约69，800人死亡，且引起全世界200万到740 万人死亡。在20世纪的第三次且最不严重的大流行(即，1968年的“香港”流感大流行)期间，美国有约38，000人死亡。1957年和1968年的大流行因针对流感爆发的监测增加以及流感生物学的技术发展而迅速得到鉴别。由于医疗保健得到改进，并且开发出防止继发细菌感染的抗微生物剂，使得1968年大流行的存活率明显增加。1997年，当高致病性禽流感(H5N1)病毒的流行从家禽传播到人，引起18例人感染病例，其中6例致死时，中国香港特别行政区引起了全世界关注。禽流感(H5N1)可变异成极易传染人类的病毒株。 因此，全球公共卫生与研究委员会已经将注意力特别集中在这些新出现的流感H5W病毒株的流行病学、生态学和微生物学方面。2009年6月11日，世界卫生组织(World Health Organization)对新颖Hmi病毒株的人“猪流感”爆发作出反应，而提出了全世界第6阶段大流行的警告。当前流行性流感以及“猪流感”Hmi大流行引起的健康问题使得人们越来越多地尝试发现和开发用于治疗流感疾病的抗病毒剂和疫苗。
技术实现思路
本专利技术涉及由以下各式表示的化合物权利要求1.一种由以下各式中的一者表示的化合物，2.根据权利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示3.根据权利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示4.根据权利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示5.根据权利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示6.根据权利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示7.根据权利要求1所述的化合物，其由以下各式中的一者表示8.一种选自表I中提供的化合物的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或混合物。9.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。10.一种治疗或预防病毒感染的方法，其包含对有需要的患者投予治疗有效量的根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物。11.根据权利要求11所述的方法，其中所述病毒是来自正粘病毒科 (Orthomyxoviridae) 012.根据权利要求12所述的方法，其中所述病毒是A型流感病毒。13.根据权利要求13所述的方法，其中所述病毒是Hmi或H5m病毒。14.一种治疗有效量的根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗或预防病毒感染的药剂。15.根据权利要求14所述的用途，其中所述病毒是来自正粘病毒科。16.根据权利要求15所述的用途，其中所述病毒是A型流感病毒。17.根据权利要求16所述的用途，其中所述病毒是Hmi或H5m病毒。18.—种针对对流感病毒的活性来筛选化合物的方法，其包含使感染流感的细胞与所述化合物接触；使用细胞活力百分比作为终点，测量所述化合物对感染流感的细胞的致细胞病变作用 (CPE)；和计算所述化合物的活性。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述细胞活力是由细胞内ATP浓度来测定。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞内ATP浓度是使用萤火虫荧光素酶作为报告基因来测定。21.根据权利要求18至20中任一权利要求所述的方法，其中所述细胞活力百分比是通过用所述感染流感病毒的细胞的发光除以未感染的对照细胞的发光并乘以100计算得到。22.根据权利要求18至21中任一权利要求所述的方法，其中所述感染流感病毒的细胞是马-达二氏犬肾(Madin Darby canine kidney, MDCK)细胞。23.根据权利要求18至22中任一权利要求所述的方法，其中所述流感病毒是H5W或 HlNl病毒。24.根据权利要求18至23中任一权利要求所述的方法，其中所述计算的活性是以针对 CPE抑制％的EC5tl或针对细胞活力的IC5tl报告。全文摘要本文中提供的化合物适于抑制患者体内的病毒和治疗感染例如流感病毒等病毒的患者。还提供一种筛选用于治疗和预防病毒感染的化合物的方法。所述分析法使用细胞活力百分比作为终点，通过测量化合物对感染流感的细胞的致细胞病变作用(CPE)，针对所述化合物对流感病毒的活性来进行筛选。文档编号A61K31/505GK102307580SQ200980156385 公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月28日 优先权日2008年12月29日专利技术者威廉·西弗森, 科琳·B·琼森, 约瑟夫·A·马德里, 詹姆斯·W·诺厄, 陈希, 黛安娜·L·诺厄 申请人:南方研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种由以下各式中的一者表示的化合物，或其立体异构纯形式，或者其医药学上可接受的盐、其溶剂化物、其前药及其混合物；其中，在式１ａ、１ｂ和１ｃ中：Ａ１到Ａ４独立地选自由Ｃ和Ｎ组成的群组，以使得当Ａ１到Ａ４中任一者为Ｃ时，所述原子经相应取代基Ｒ１到Ｒ４取代；Ｒ１到Ｒ４独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；且Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、氨基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；在式２ａ、２ｂ和２ｃ中：Ａ４到Ａ７独立地选自由Ｃ和Ｎ组成的群组，以使得当Ａ１到Ａ４中任一者为Ｃ时，所述原子经相应取代基Ｒ４到Ｒ７取代；Ｒ４到Ｒ７独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；且Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；在式３ａ、３ｂ和３ｃ中：Ａ１到Ａ４独立地选自由Ｃ和Ｎ组成的群组，以使得当Ａ１到Ａ４中任一者为Ｃ时，所述原子经相应取代基Ｒ１到Ｒ４取代；Ｒ１到Ｒ４独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；Ｘ和Ｙ独立地选自由Ｃ、Ｎ、Ｏ和Ｓ组成的群组，条件是Ｘ或Ｙ中至少一者不为Ｃ；当Ｘ或Ｙ是Ｃ或Ｎ时，所述原子经相应取代基Ｒ５到Ｒ６取代；Ｒ５和Ｒ６当与Ｃ键结时独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；Ｒ５和Ｒ６当与Ｎ键结时独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、烷硫基、羰基、烷基或芳基取代的羰基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基；且Ｒ７选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基、氨基以及单取代或二取代的氨基；在式４ａ、４ｂ和４ｃ中：Ａ１到Ａ４独立地选自由Ｃ和Ｎ组成的群组，以使得当Ａ１到Ａ４中任一者为Ｃ时，所述原子经相应取代基Ｒ１到Ｒ４取代；Ｒ１到Ｒ４独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；Ｘ和Ｙ独立地选自由Ｃ、Ｎ、Ｏ和Ｓ组成的群组，条件是Ｘ或Ｙ中至少一者不为Ｃ；当Ｘ或Ｙ是Ｃ或Ｎ时，所述原子经相应取代基Ｒ５到Ｒ６取代；Ｒ５和Ｒ６当与Ｃ键结时独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基；Ｒ５和Ｒ６当与Ｎ键结时独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·A·马德里，
申请(专利权)人：南方研究所，
类型：发明
国别省市：US