作为磷酸二酯酶１０抑制剂的吡嗪类化合物制造技术

吡嗪类化合物和含有该类化合物的组合物以及制备这种化合物的方法。本发明专利技术还提供治疗可通过抑制ＰＤＥ１０治疗的病症或疾病的方法，例如治疗肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供作为PDElO抑制剂的某些吡嗪类化合物、含有这种化合物的药物组合物和制备这种化合物的方法。本专利技术还提供可通过抑制PDElO得到治疗的病症或疾病的治疗方法，所述病症或疾病包括例如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
技术介绍
神经递质和激素以及其它类型的细胞外信号(如光和气味)通过改变细胞内的环单磷酸核苷(cAMP和cGMP)的量产生细胞内信号。这些细胞内信使改变许多细胞内蛋白质的功能。环AMP调节cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的活性。PKA磷酸化并调节许多类型的蛋白质的功能，包括离子通道、酶和转录因子。cGMP信号的下游介质还包括激酶和离子通道。 除了通过激酶介导的作用外，cAMP和cGMP直接与一些细胞蛋白质结合并直接调节这些细胞蛋白质的活性。通过将ATP转化为cAMP、GTP转化为cGMP的腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的作用形成环核苷酸。细胞外信号往往通过G蛋白偶联的受体的作用调节环化酶的活性。或者， 可通过调节降解环核苷酸的酶的活性来改变cAMP和cGMP的量。通过环核苷酸在诱导的刺激增加后的快速降解来维持细胞内环境稳定。降解环核苷酸的酶被称为3’，5’ -环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)。基于不同的氨基酸序列、催化和调节特性以及对小分子抑制剂的敏感性，已经识别出十一个PDE基因族(PDE1-PDE11)。这些基因族由21个基因编码；并且另外的多种剪接变体由这些基因中的许多转录。各基因族的表达模式是不同的。PDE就其对cAMP和cGMP 的亲和力而言是不同的。不同PDE的活性由不同的信号来调节。例如，PDEl由Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE2活性由cGMP刺激。cGMP抑制PDE3。PDE4是cAMP特异性的，并且被咯利普兰(rolipram)特异性地抑制。PDE5是cGMP特异性的。PDE6在视网膜中表达。通过利用生物信息学和其它PDE基因族的序列信息识别PDElO序列(Fujishige 等，J. Biol. Chem. 274 18438-18445，1999 ；Loughney 等，Gene 234 :109-117, 1999 ； Soderling 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 :7071-7076,1999)。基于氨基酸序列、功能性质和组织分布区别出PDElO基因族。人PDElO基因较大，超过2001Λ，编码每种剪接变体有多达M个外显子。氨基酸序列的特征在于两个GAF域(与cGMP结合)、催化区和作为选择的剪接N和C末端。由于有至少三个作为选择的外显子编码N末端，两个外显子编码C 末端，所以有多个剪接变体是可能的。PDE10A1是779个氨基酸的蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分别为0. 05和3. 0微摩尔。除人类变体外，还已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出若干具有高同源性的变体。最初在人睾丸和脑中检测到PDElO RNA转录。随后的免疫组织化学分析显示出 PDElO在基底神经节中的表达水平最高。具体地，嗅结节中的纹状体神经元、尾状核和伏核中富含PDE10。虽然PDElO复合体的免疫沉淀在海马和皮质组织中是可能的，但蛋白质印迹没有显示出PDElO在其它脑组织中的表达。这表明PDElO在这些其它组织中的表达水平比在纹状体神经元中的表达水平低100倍。在海马体中的表达仅限于细胞体，而PDElO在纹状体神经元的末端、树突和轴突中被表达。PDElO的组织分布表明，PDElO抑制剂可用于提高cAMP和/或cGMP在表达PDElO 酶的细胞内的水平，例如在包含基底神经节的神经元中的水平，从而可适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神症状，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
技术实现思路
本专利技术包括新的吡嗪类化合物，该类化合物适用于治疗疾病，如PDEio-介导的疾病及其它疾病(如精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调)。相应地，本专利技术还包括含有该化合物的药物组合物、使用本专利技术的化合物和组合物治疗PDElO-介导的疾病及其它疾病(如精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调)的方法以及适用于制备本专利技术化合物的中间体和方法。本专利技术的化合物是由以下通式表示的化合物权利要求1. 一种式I的化合物 R12.权利要求1的化合物，其中基团3.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为NH、-C(= 0)；或其中Y为NH，且所述Y 和R3形成与含有所述Y和R3两者的环稠合的5元至6元环。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为N或-C=。5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自！^、以^^^…！^丄^烷基丄^卤代烷基、-C ( = 0) -0-R\ -C ( = 0) NRaRa、-ORc 和-C ( = 0) NRaRe。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和、部分饱和或不饱和的4元、5元、 6元或7元单环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个0原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、Cp6烷基、Ch卤代烷基、-ORa、-OC^4卤代烷基、 CN、-C( = 0) Rb、-C( = 0) 0R\ -NRaR\ -NRaRc, R7、R8 和氧代的基团取代。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和、部分饱和或不饱和的8元、9元、 10元、11元或12元双环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个0原子， 且其中每个所述环被0、1、2或3个选自FJKBinCV6烷基、CV4卤代烷基、-OR^-OCh卤代烷基、CN、-C( = 0) Rb、-C( = 0) ORa、-NRaR\ -NRaRc, Rc、Rc 和氧代的基团取代。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、氧杂螺壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、喹啉基，所有所述基团都被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、Cp6烷基、Cp4卤代烷基、_0Ra、CN、-C( = 0)R\ -C( = 0)0Ra、_SRa、R7和氧代的基团取代。9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为被0、1、2或3个选自以下的基团取代的 CV6 烷基=FXUBrX1^6 烧基、Ch 卤代烷基、-OR^-OCV4 卤代烷基、CN、_C( = 0)Rb、_C( = 0) 0Rb、-C( = 0)NRaRa、-C( = NRa) NRaR\-0C( = 0)Rb、_0C( = 0) NRaRa、_0C2_6 烷基 NRaRa、_0C2_6 烷基 ORa、-SRa、-S ( = 0) Rb、-S ( = 0) 2R\ -S ( = 0) 2NRaRa、-NIfRa、-N (Ra) C ( = 0) Rb、-N (Ra) C( = 0) 0R\ -N(Ra) C( = 0)NRaR\ -N(Ra) C( = NRa)NRaR\ -N(Ra) S ( = 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ的化合物：或其任何药学上可接受的盐，其中：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４和Ｘ５中每个独立地为Ｎ或Ｃ；其中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３和Ｘ４中不多于两个为Ｎ；Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９和Ｘ１０中每个独立地为Ｎ或Ｃ；Ｘ８和Ｘ１１中每个为Ｃ；其中Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９和Ｘ１０中不多于三个为Ｎ；Ｙ为ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、－ＣＲａＲｂ或ＣＦ２；或者作为另外的选择，Ｙ和Ｒ３形成与含有所述Ｙ和Ｒ３两者的环稠合的５至６元环；Ｚ为ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ或Ｃ；其中当Ｘ５为Ｎ时，Ｚ仅为Ｃ；ｍ为０、１、２、３或４；ｎ为０、１或２；ｐ为０、１或２；Ｒ１选自：（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－８烷基、Ｃ１－４卤代烷基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒａ、－ＯＲｃ、－ＮＲａＲｃ、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ；（ｂ）饱和、部分饱和或不饱和的３元、４元、５元、６元或７元单环，或饱和、部分饱和或不饱和的８元、９元、１０元、１１元或１２元双环，其中每个所述环含有０、１、２、３或４个Ｎ原子和０、１或２个选自Ｏ和Ｓ的原子，且其中每个所述环被０、１、２或３个选自以下的基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－４卤代烷基、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４卤代烷基、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６烷基ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６烷基ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲｃ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６烷基ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６烷基ＯＲａ、－Ｃ１－６烷基ＮＲａＲａ、－Ｃ１－６烷基ＯＲａ、－Ｃ１－６烷基Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６烷基ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６烷基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１－６烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８和氧代；（ｃ）基团－Ｌ－Ｒ７，其中Ｌ为ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４烷基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ（Ｃ１－４烷基）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ或Ｓ（＝Ｏ）２；或（ｄ）被０、１、２或３个选自以下的基团取代的Ｃ１－６烷基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－４卤代烷基、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４卤代烷基、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６烷基ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６烷基ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６烷基ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６烷基ＯＲａ、－Ｃ１－６烷基ＮＲａＲａ、－Ｃ１－６烷基ＯＲａ、Ｒ８和氧代；Ｒ２在每种情况下独立地为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－４烷基、Ｃ１－４烷基或Ｃ１－４卤代烷基；Ｒ３在每种情况下独立地为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－４烷基、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４卤代烷基或－ＮＲａＣ１－４烷基；Ｒ４在每种情况下独立地为Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ或ＮＲａＲａ；Ｒ５为Ｃ１－８烷基、Ｃ１－４卤代烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ或Ｒｃ；Ｒ６为Ｃ１－８烷基、Ｃ１－４卤代烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ或Ｒｃ；Ｒ７为含有０、１、２或３个Ｎ原子和０或１个选自Ｏ和Ｓ的原子的饱和、部分饱和或不饱和的３元、４元、５元、６元或７元单环或８元、９元、１０元、１１元或１２元双环，所述单环或双环被０、１、２或３个选自以下的基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－４卤代烷基、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４卤代烷基、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６烷基ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６烷基ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·艾伦，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US