异烟酰胺食欲素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及异烟酰胺化合物，其为食欲素受体的拮抗剂，并且用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这类疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
技术介绍
食欲素类化合物(orexins)(下丘泌素类化合物)包括两种在下丘脑中产生的神经肽食欲素A (OX-A)(一种33个氨基酸的肽)和食欲素B (OX-B)(一种观个氨基酸的肽)(Mkurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。人们发现食欲素类化合物刺激大鼠中的食物消耗，表明这些肽作为调节剂在调节摄食行为的中枢反馈机制中发挥生理学作用Gakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素类化合物调节睡眠和觉醒状态， 这可能为发作性睡眠或失眠症患者开辟了新的治疗途径(Chemelli R. M.等，Cell，1999， 98,437-451)。还已经表明食欲素类化合物在唤醒、报酬(reward)、学习和记忆中发挥作用 (Harris，等，Trends Neurosci. ,2006,29 (10)，571—577)。两种食欲素受体已经被克隆并在哺乳动物中被表征。它们属于G-蛋白偶联受体超家族(Sakurai T.等，Cell，1998，92， 573-585)食欲素-1受体(0X或0X1R)对OX-A是选择性的，而食欲素-2受体(0X2或0X2R) 能够结合OX-A以及0Χ-Β。假定食欲素类化合物参与的生理学作用被认为是通过作为食欲素受体两个亚型的OX 1受体和OX 2受体其中之一或二者进行表达的。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及异烟酰胺(isonicotinamide)化合物，其为食欲素受体的拮抗剂，并且可以用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这类疾病中的用途。专利技术详述本专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐其中权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的化合物，其中A1为苯基。3.权利要求1的化合物，其中A1为吡啶基。4.权利要求1的化合物，其中A2为苯基。5.权利要求1的化合物，其中A2为杂芳基。6.权利要求1的化合物，其中A3为苯基。7.权利要求1的化合物，其中A3为噻唑基。8.权利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基、苯基或萘基取代的，(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的，(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，(7)苯基，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的，(8)-0-苯基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，和(9)-NH-Ch烷基或-N(Cp6烷基)((V6烷基)，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的。9.权利要求8的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基或萘基取代的，和(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的。10.权利要求9的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立地选自(1)氢，(2)氯代，(3)氟代，和(4)甲基。11.权利要求1的化合物，其中R2a、俨和铲。独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基或萘基取代的，(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的，(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，(7)苯基，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的，(8)-0-苯基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，和(9)-NH-Ch烷基或-N(Cp6烷基)((V6烷基)，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的。12.权利要求11的化合物，其中R2a、俨和铲。独立地选自(1)氢，(2)氯代，(3)氟代，(4)溴代，(5)甲氧基，(6)叔丁氧基，(7)二氟甲基，和(8)三氟甲基，(9)-N(CH3)。13.权利要求1的化合物，其中R3\R3b和R3c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基、苯基或萘基取代的，(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的，(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，(7)苯基，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的，(8)-0-苯基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，和(9)-NH-Ch烷基，或-MCH烷基)((V6烷基)，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的。14.权利要求13的化合物，其中R3a、R3b和R3。独立地选自(1)氢，(2)卤素，和(3)C1^ 焼基。15.化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列N- -6- (2-氟苯基)-5’ -甲基-3，3’ -联吡啶-5-甲酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-2，5-双(3，5- 二甲基苯基)异烟酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-6- (3，5- 二甲基苯基)-3，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-2- (3，5- 二甲基苯基)-5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)异烟酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-5-甲基-3，2， 5，，3，，-三联吡啶_4’ -甲酰胺； 6- (3-氯-5-甲基苯基)-N- (3，4- 二甲氧基苄基)-3，3’ -联吡啶-4-甲酰胺； N- -2- (3，5- 二甲基苯基)_5_苯基异烟酰胺； 5’ ’ -氯-N--2，3’ 6’，3’ ’ -三联吡啶_4’ -甲酰胺；N- -5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- (3-环丙基-4-甲氧基苄基)-5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺； N- -5- (2-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- -5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；5- (3-氟苯基)-N--5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- (3-氯-4-甲氧基苄基)-5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺； N- -5’ -甲基-5-吡嗪-2-基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N--5’-甲基-5-(1-吡咯烷基)-2，3’-联吡啶-4-甲酰胺；5-氮杂环丁烷-1-基-N- -5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- -5’ -甲基-5- (1，3-噻唑-2-基)-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；5’ -氯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物或其药学上可接受的盐：其中：Ａ１选自苯基、萘基和杂芳基；Ａ２选自苯基、萘基和杂芳基；Ａ３选自苯基、萘基、Ｃ３－６环烷基、－ＮＲ１０Ｒ１１和杂环；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ和Ｒ１ｃ可以不存在，如果Ａ１的化合价不允许这种取代并且独立地选自：（１）　氢，（２）　卤素，（３）　羟基，（４）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ１－６烷基，其中ｍ独立地为０或１，ｎ独立地为０或１　（其中如果ｍ为０或ｎ为０，则存在一条键）并且其中烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（５）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ３－６环烷基，其中环烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（６）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４链烯基，其中链烯基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（７）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４炔基，其中炔基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（８）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－苯基或－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－萘基，其中苯基或萘基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（９）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－杂环，其中杂环是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（１０）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－ＮＲ１０Ｒ１１，其中Ｒ１０和Ｒ１１独立地选自：（ａ）　氢，（ｂ）　Ｃ１－６烷基，其是未取代或被Ｒ１３取代的，（ｃ）　Ｃ３－６链烯基，其是未取代或被Ｒ１３取代的，（ｄ）　Ｃ３－６炔基，其是未取代或被Ｒ１３取代的，（ｅ）　Ｃ３－６环烷基，其是未取代或被Ｒ１３取代的，（ｆ）　苯基，其是未取代或被Ｒ１３取代的，和（ｇ）　杂环，其是未取代或被Ｒ１３取代的，（１１）　－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１，（１２）　－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｒ１２，其中ｑ为０、１或２并且其中Ｒ１２选自Ｒ１０和Ｒ１１的定义，（１３）　－ＣＯ２Ｈ，（１４）　－ＣＮ，和（１５）　－ＮＯ２；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ和Ｒ２ｃ可以不存在，如果Ａ２的化合价不允许这种取代，并且独立地选自：（１）　氢，（２）　卤素，（３）　羟基，（４）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ１－６烷基，其中烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（５）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ３－６环烷基，其中环烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（６）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４链烯基，其中链烯基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（７）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４炔基，其中炔基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（８）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－苯基或－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－萘基，其中苯基或萘基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（９）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－杂环，其中杂环是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（１０）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－ＮＲ１０Ｒ１１，（１１）　－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１，（１２）　－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｒ１２，（１３）－ＣＯ２Ｈ，（１４）　－ＣＮ，和（１５）　－ＮＯ２；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ和Ｒ３ｃ可以不存在，如果Ａ３的化合价不允许这种取代，并且独立地选自：（１）　氢，（２）　卤素，（３）　羟基，（４）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ１－６烷基，其中烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（５）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ３－６环烷基，其中环烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（６）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４链烯基，其中链烯基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（７）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４炔基，其中炔基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（８）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－苯基或－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－萘基，其中苯基或萘基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（９）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－杂环，其中杂环是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，（１０）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－ＮＲ１０Ｒ１１，（１１）　－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１，（１２）　－Ｓ（Ｏ）ｑ－Ｒ１２，（１３）　－ＣＯ２Ｈ，（１４）　－ＣＮ，和（１５）　－ＮＯ２；Ｒ４和Ｒ５独立地选自氢和Ｃ１－６烷基，其是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的，或者Ｒ４和Ｒ５可以与它们所连接的碳原子一起结合形成Ｃ３－６环烷基，其中环烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的；Ｒ６为氢、Ｃ１－６烷基或Ｃ３－６环烷基，其是未取代或被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代的；Ｒ１３选自：（１）　卤素，（２）　羟基，（３）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ１－６烷基，其中烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１４的取代基取代的，（４）　－Ｏｎ－（Ｃ１－３）全氟代烷基，（５）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｏｎ－Ｃ３－６环烷基，其中环烷基是未取代或被一个或多个选自Ｒ１４的取代基取代的，（６）　－（Ｃ＝Ｏ）ｍ－Ｃ２－４链烯基，其中链烯基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM伯格曼，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：US