公开了一种改进的由对硝基甲苯制备对硝基苄基溴的方法，其中大量过量的溶于四氯化碳的反应物用２∶１的溴化物／溴酸盐试剂处理，将产物有效地分离并且通过从反应物料中选择性地冷结晶得到高纯度产物，从而使得母液在接下来的批次中能够不经任何进一步的后处理而循环使用。循环持续进行到获得足够量的预期纯度的产物。之后，从母液中回收溶剂和对硝基甲苯，用硼氢化钠处理残留物以将杂质转化回接着在所述方法中再循环的反应物或产物，从而避免废弃物处理的问题并且同时得到所需产物相对于对硝基甲苯的产率高于９５％以及溴原子利用效率高于８８％。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种改进的制备对-硝基苄基溴方法。该化合物广泛用于羧酸的酯化，尤其是需要脱保护时，如在β-内酰胺类抗生素的类似物、头孢菌素类似物、青霉素酯类似物，夫西地酸类似物和硫霉素类似物的合成反应中。其也可以用作制备药物利扎曲普坦苯甲酸酯的起始原料。
技术介绍
可供参考的文章标题为〃对-硝基甲苯的溴化(Bromination of p-nitrotoluene)“，作者为 J. F. Brewster (J. Am. Chem. Soc ； 1918 ;4(K2) ；406-407)。通过对-硝基甲苯与液溴在四氯化碳中高温(在热盘上)下暴露于阳光进行反应。获得总产率为71%的对-硝基苄基溴。计算溴原子的利用效率为40%。G. H. Coleman等报道了可供参考的制备方法(有机合成(Organic Syntheses)， Coll.第2卷，第443页(1943)；第16卷，第讨页(1936))，其中公开了对-硝基甲苯的蒸汽相溴化。反应在液溴存在下于145-150°C下进行。分离产物的产率为53-59%。HBr作为副产物获得，计算相对产品形成的整体原子利用效率为。可参照上述同一篇文献，其中指出，上述提到的Brewster的步骤可以方便地改为使用人工光源代替阳光，而且两个300瓦的钨灯足以来溴化300g的对-硝基甲苯。对-硝基苄基溴的分离产率是理论量的60-70%。再次参考上述同一篇文献，其中报道，虽然通常是通过溴化对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴，但对-硝基苄基溴也可以通过用氢溴酸处理对-硝基苄基醇以及硝化苄基溴来获得。也可参考G. W. K. Cavill的题为〃对-硝基甲苯溴化的记录(Anote on Bromination of p-nitrotoluene)" (J. of the Soc. Of Chem. Industry,1946,40,124)的文献，其中报道了在液溴和的三溴化锑的存在下进行对-硝基甲苯的溴化，得到对-硝基苄基溴的分离产率为76%。该反应在120-130°C下进行9-10小时。计算溴原子的利用效率为 38%。可参考美国专利6，740，253，其中公开了使用比例为2 1的溴化钠-溴酸钠作为原子效率溴化剂。该试剂可以经济地由“冷处理”海水卤水制备液溴的方法中获得的5 1 的溴化钠-溴酸钠中间体制备得到。除了是一种经济的试剂之外，还避免使用液溴，并实现了较高的溴原子利用效率。公开了所述溴化试剂用于从对-硝基甲苯制备对-硝基苄基溴 (S. Adimurthy等，Green Chem.，2008，10，232)。该方法与利用液溴的上述现有技术相比具有几个优点，但是即便如此，对-硝基甲苯的转化率只有78%，Br的转化率为66%。另外， 该反应的后处理和对产品的纯化是繁琐的，而且存在对包含大量二溴杂质的有机废物的处理问题。也可参考相同的文献，其中指出，可以通过使用大量过量的对-硝基甲苯来减少杂质的形成。然而，所提供的数据仅关于粗的反应混合物，而且没有提及反应的后处理，如果按照该文献的操作进行，这无疑会造成严重的困难。本专利技术的目的在于克服现有技术使用溴化物/溴酸盐从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴方法中存在的上述缺陷。本专利技术具体公开了一种改进的方法，该方法易于实行，而且对于对-硝基甲苯和溴化物/溴酸盐试剂，均取得了所需产物的高产率。也可参考Bell 等的文献(Bell, H. Μ. ；Brown, H. C. J Am. Chem. Soc. 1966，88，1473 页)，其中公开了在二甲氧基乙烷/水的溶剂中用硼氢化钠将多种苄基溴化物转化为取代的甲苯衍生物的方法。这是本
技术实现思路
的一个重要的现有技术，对过溴化有机废物的回收是本专利技术目的之一。专利技术目的因此本专利技术的主要目的是提供一种使用2 1的溴化钠-溴酸钠的试剂从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴的改进的方法，，这消除了现有技术的缺陷。本专利技术的另一目的是提供一种使用单一溶剂用于反应、产物分离和纯化的方法， 消除了溶剂间的污染问题并使方法变得简单。本专利技术另一个目的是提供一种通过冷淬的方法将对-硝基苄基溴从反应物料中选择性地结晶的方法，使得含有过量的对-硝基甲苯的母液以及所有的溶剂可以直接回收。本专利技术的另一目的是获得纯度彡98%的产品，无需再进行重结晶。本专利技术的另一目的是提供一种将杂质的形成降至最低的方法，从而使得溴原子利用效率更高。本专利技术的另一目的是对蒸馏后的残余物用硼氢化钠/ 二甲氧基乙烷(DME)处理， 将二溴杂质转化回对-硝基甲苯/对-硝基苄基溴，使得物质可以再次循环，以将废物转化为产品，从而避免了处理有机废弃物的问题。专利技术概述本专利技术提供了一种从ρ-硝基甲苯来制备ρ-硝基苄基溴的改进的方法，其中用 2 1的溴化物-溴酸盐试剂处理四氯化碳中大大过量的反应物，产物进行有效分离并通过选择性冷结晶从反应物料中得到高纯度产物，以便使得母液可以循环用于随后的批料而不用进一步后处理(work up)。该循环可以持续至获得足够产率的所需质量的产品。此后，溶剂和对-硝基甲苯从母液中回收，残余物用硼氢化钠处理，以将杂质转化回反应物或产物， 然后在方法中进行再循环，从而避免了处理有机废弃物的问题，并同时得到所需产物相对于对-硝基甲苯的产率> 95%，溴原子利用效率> 88%。本专利技术的主要特点涉及以下几方面(i)选择四氯化碳作为单一的有机溶剂，能使反应在回流条件下以简易方式进行， 也利于通过冷淬反应物料方便地回收所需要的产品。(ii)使用超过2倍的对-硝基甲苯，以尽量减少产品的过度溴化。(iii)从前一批料中将母液和洗涤液回收在随后的批料中，以保持相同的总对-硝基甲苯当量(即，未反应的对-硝基甲苯和基于对-硝基甲苯的产物/副产物)。(iv)在随后的批料中加入与前批次中被分离出来的对-硝基苄基溴产物相同量的溴化剂，以保持各批料间化学计量比的一致性。(ν)避免了繁琐的后处理并且改为在_15°C到-20°C将含有过量对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴的母液进行冷淬处理，从而选择性结晶出对-硝基苄基溴，此后使物料温度达到_4°C，接着母液在连续离心机中快速分离。固体产物在离心机中用反应结束时收集的冷(_4°C )的四氯化碳O lv/w)清洗，获得的纯度> 98%。(vi)在连续离心机中在冷淬条件下进行后处理以将四氯化碳的损失减至最低。(vii)用普通蒸馏回收四氯化碳，用真空蒸馏从最后(第8)批料的母液中回收对-硝基甲苯，用NaBH4处理残留废物，以使二溴杂质转化为可再循环的对-硝基甲苯和对-硝基苄基溴，从而消除废物问题，同时提高相对于对-硝基甲苯和试剂的整体产率。因此，本专利技术提供了一种从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴的改进的方法，其步骤包括(i)将1.09至2. 18摩尔固体溴化试剂溶解于水中，并加入反应容器中；(ii)将对-硝基甲苯的四氯化碳溶液加入步骤(i)的反应容器中，以获得反应物料；(iii)连续照明和搅拌下，逐步升高步骤(ii)的反应物料的温度到80-90°C ；(iv)按照化学计量需要比例逐步向步骤(iii)的反应物料中加入无机酸；(ν)回流条件下再继续搅拌1. 0-2. 0小时，最终反应物料几乎变成无色；(vi)将本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种改进的制备对硝基苄基溴的方法，其步骤包括：（ｉ）向反应容器中加入浓度范围为０．１５至０．３５ｋｇ／Ｌ的对－硝基甲苯的四氯化碳溶液；（ｉｉ）在水中溶解碱金属溴化物／碱金属溴酸盐为２∶１的固体溴化试剂，得到活性Ｂｒ的浓度为２－３Ｍ，并加入步骤（ｉ）中的反应容器中，保持底物与活性溴（试剂中）的比率范围为１∶１－５∶１；（ｉｉｉ）在持续光照下，将步骤（ｉｉ）的反应物料温度逐步从室温提高到５０－６０℃；（ｉｖ）在连续搅拌下，在１－３小时的时间内向步骤（ｉｉｉ）的反应物料中加入化学计量比量为０．５－２．５Ｍ的无机酸，例如硫酸和盐酸；（ｖ）继续在回流条件下再搅拌１－２小时，最后反应物料几乎变无色；（ｖｉ）将步骤（ｖ）的回流模式转换到蒸馏模式，并蒸馏出１０－１５％的四氯化碳，然后将其冷淬到－５至－２０℃，以用于以下步骤（ｘｉ）中离心产物的洗涤；（ｖｉｉ）在步骤（ｖｉ）蒸馏后中止加热，使反应物料冷却到３５－４０℃；（ｖｉｉｉ）从步骤（ｖｉｉ）的冷却的反应物料中分离出有机层和水层；（ｉｘ）在冷冻器中将步骤（ｖｉｉｉ）获得的有机层冷淬，以在－５至－２０℃的温度范围下选择性地结晶出对－硝基苄基溴；（ｘ）将步骤（ｉｘ）的结晶的对硝基苄基溴加热到温度范围为０－１０℃，然后离心，以从母液中分离出晶体；（ｘｉ）用步骤（ｖｉ）获得的冷淬的四氯化碳洗涤步骤（ｘ）得到的晶体，获得纯化的熔点为９７－１００℃，ＧＣ纯度约为９８％的对硝基苄基溴；（ｘｉｉ）将步骤（ｘ）的母液和步骤（ｘｉ）的洗涤液倒回反应容器用于下次循环，补充所需量的对－硝基甲苯、溴化试剂和四氯化碳；（ｘｉｉｉ）重复步骤（ｉｉｉ）－（ｘｉｉ）的过程进行多次循环；（ｘｉｖ）循环完成后，常压蒸馏出废有机层里的四氯化碳，然后在１３０－１５５℃和１０－４０ｍｍ Ｈｇ下减压蒸馏出对－硝基甲苯。（ｘｖ）在二甲氧基乙烷（ＤＭＥ）中溶解步骤（ｘｉｖ）中的残余物料（ＲＭ），ＲＭ∶ＤＭＥ的比率为１∶２至１∶５（ｗ／ｖ），然后在室温搅拌下用硼氢化钠（ＮａＢＨ４）处理所述物料，ＲＭ∶ＮａＢＨ４重量比为３∶１至１．５∶１，以将过溴化产物转化为对－硝基甲苯和对－硝基苄基溴的混合物；（ｘｖｉ）在继续步骤（ｉｘ）－（ｘｖ）的操作之前，将步骤（ｘｖ）中获得的对－硝基甲苯和对－硝基苄基溴的混合物加入步骤（ｖｉｉｉ）的有机层中，从而消除有机废物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·阿格拉瓦，
申请(专利权)人：科学工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：IN
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