本发明专利技术提供一种喹诺酮化合物，所述喹诺酮化合物通过抑制帕金森病的慢性进展或者从其病因保护多巴胺神经细胞从而抑制神经功能障碍的进行，由此延长直到给与左旋多巴的时期并且同时也改善神经细胞功能。本发明专利技术的喹诺酮化合物以通式（１）表示，其中，Ｒ１表示氢等；Ｒ２表示氢等；Ｒ３表示取代或无取代的苯基等；Ｒ４表示卤素等；Ｒ５表示氢等；Ｒ６表示氢等；并且Ｒ７表示氢等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及喹诺酮化合物及药物组合物。
技术介绍
帕金森病是一种通常中年以后发病的慢性进行性神经变性疾病。初发症状包括单侧性静止震颤、运动不能、及强直。上述震颤、运动不能及强直被称作帕金森病的三大症候， 任一种均由从黑质投射到纹状体的多巴胺神经细胞的选择性凋亡所引起。依然不清楚上述疾病的病因，但是越来越多的证据显示，黑质纹状体多巴胺神经细胞的线粒体功能异常引起的能量产生系统的损伤引发了该疾病的神经变性障碍。一般认为上述线粒体功能异常因接下来引起氧化应激、钙稳态失衡而使神经细胞变性(非专利文献1)。帕金森病的治疗大致分为内科治疗(药物疗法)和外科治疗(定位脑手术)。其中，药物疗法为确立的治疗法，是基础治疗。在药物疗法中，出于补偿由帕金森病导致的黑质纹状体多巴胺能神经功能变性的目的，使用对症疗法的治疗药。左旋多巴显示出最卓越的治疗效果。一般认为没有药物超过左旋多巴的效果。目前，通过将左旋多巴与在末梢阻止代谢的多巴脱羧酶抑制剂联用，可以得到期待的临床效果。然而，左旋多巴疗法在其开始使用数年后，具有下述缺点运动障碍等运动功能障碍复发，药物效果的持续性和稳定性丧失，结果出现日内波动。另外，由多巴胺的过度释放引起的恶心、呕吐等消化系统问题、起立性低血压、心动过速、心率不齐等循环系统问题及幻觉、妄想、注意力分散等精神症状的副作用已成为问题。因此，为了减少左旋多巴制剂的投与量、降低副作用，进行了组合使用多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放促进剂、中枢抗胆碱能药物等的多剂联用疗法。 虽然上述治疗的进步显著改善了预后，但目前仍没有帕金森病和其他神经变性疾病的根本治疗法。药物疗法必须终身进行，并且左旋多巴单一疗法存在下述缺点在长期给药中的药效减退、副作用、不能控制的疾病的发展等。另外，即使进行多剂联用疗法，也很难期待显著的治疗效果。阿尔茨海默氏病是影响主要是进行性影响记忆障碍的各种认知功能的神经变性疾病。病理学的特征在于，海马及大脑皮质的神经细胞或突触的变性 脱落、及老人斑和神经原纤维变化2种异常纤维的累积。虽然上述疾病的病因没有被完全阐明，但是已知通过各种机制从淀粉样前体蛋白(APP)得到的β-淀粉样蛋白(Αβ)发挥重要的作用。目前， 为了减轻症状，在阿尔茨海默氏病的治疗中使用胆碱酯酶抑制剂(他克林、安理申、利凡斯的明、加兰他敏)，这是由于脑内乙酰胆碱能神经系统与认知功能密切相关，在阿尔茨海默氏病中，在神经系统中观察到明显的障碍。另外，也实际使用了谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)，这是由于谷氨酸神经传递机制的过度兴奋与神经细胞的变性或障碍相关。但是，使用上述药物的单一疗法和联合疗法均不能得到充分的治疗效果，并且也均不能阻止上述疾病的发展。进而，作为胆碱酯酶抑制剂的副作用，观察到恶心和腹泻等消化系统症状。对于由动脉粥样硬化血栓性脑梗塞、腔隙梗塞或心源性脑栓塞等脑梗塞引起的缺 血性神经变性障碍，使用组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)的超急性期的血栓溶解疗法迅 速普及，但该疗法存在以下很多问题，包括发病后3小时以内给与的很窄的时间窗、出血性 并发症等。在日本，作为脑保护疗法，使用自由基清除剂依达拉奉，虽然依达拉奉可以与tPA 并用，但没有得到充分的临床效果。因此，強烈要求具有新作用机制的药物制剂、或防止作为神经細胞的变性或损伤 的病因之一的线粒体功能异常等的神经保护剂。非专利文献1 :Ann.N.Y.Acad.Sci.991 :111-119(2003)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型化合物，所述化合物通过阻止帕金森病的慢性进 展或者从其病因保护多巴胺神经細胞从而抑制神经功能障碍的进行、由此延长直到给与左 旋多巴的时期并且同时也改善神经细胞功能。本专利技术的另一目的在于提供一种对由細胞死亡引起的疾病的治疗有用的药物，更 详细而言，本专利技术提供一种对阿尔茨海默氏病治疗或改善由大脑卒中引起的功能障碍或神 经缺损有效的药物。本专利技术人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果成功地合成了具有线粒体功 能保护改善作用、及/或神经细胞保护和功能修复作用的、下述通式(1)表示的化合物。本 专利技术是基于上述发现而完成的。本专利技术提供一种下述项1 23所述的喹诺酮化合物、制备该喹诺酮化合物的步 骤、及药物组合物。项1. 一种通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，权利要求1.通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，2.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R4和&可以连接形成下式中的任1个表示的基团3.如权利要求2所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R1表示(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤素取代的低级烷基，(4)低级链烯基，(5)低级烷酰基，(6)卤素取代的低级烷酰基，(7)羟基低级烷基，(8)苯基低级烷氧基低级烷基，(9)羟基低级烷酰基，(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，(11)低级烷硫基低级烷基，4.如权利要求3所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤素取代的低级烷基，(24)羧基低级烷基，(25)低级烷氧基羰基低级烷基，(27)吗啉基低级烷基，(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，(30)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基低级烷基，(31)哌啶基低级烷基，(35)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，或(36)选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基； R2表不(1)氢，或(2)低级烷基，R3表示苯基、噻吩基、或呋喃基，其中，所述民表示的芳香环或杂环可以被1个低级烷氧基取代，R6表示氢 ’及R7表示低级烷氧基。5.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中， R6和R7可以连接形成下式中的任1个表示的基团6.如权利要求5所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示 ⑴氢，(2)低级烷基，或(36)选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基；R2表示氢；R3表示苯基，其中，所述民表示的芳香环或杂环上可以被1个低级烷氧基取代； R4表示低级烷基，或低级烷氧基；及R5表不S ο7.如权利要求1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐， 其中R1表示(3)卤素取代的低级烷基，(4)低级链烯基，(5)低级烷酰基，(6)卤素取代的低级烷酰基，(7)羟基低级烷基，(8)苯基低级烷氧基低级烷基，(9)羟基低级烷酰基，(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，(11)低级烷硫基低级烷基，(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，(13)羟基低级烷硫基低级烷基，(14)羧基低级烷硫基低级烷基，(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，(16)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，(23)低级烷酰基低级烷基，(24)羧基低级烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式（１）表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，Ｒ１表示：（１）氢，（２）低级烷基，（３）卤素取代的低级烷基，（４）低级链烯基，（５）低级烷酰基，（６）卤素取代的低级烷酰基，（７）羟基低级烷基，（８）被保护的羟基低级烷基，（９）羟基低级烷酰基，（１０）被保护的羟基低级烷酰基，（１１）低级烷硫基低级烷基，（１２）选择性地具有１个或多个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，（１３）羟基低级烷硫基低级烷基，（１４）羧基低级烷硫基低级烷基，（１５）低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，（１６）选择性地具有１个或多个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，（１７）羟基低级烷基磺酰基低级烷基，（１８）羧基低级烷基磺酰基低级烷基，（１９）低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，（２０）低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，（２１）在哌嗪环上选择性地具有１个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，（２２）在哌嗪环上选择性地具有１个或多个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，（２３）低级烷酰基低级烷基，（２４）羧基低级烷基，（２５）低级烷氧基羰基低级烷基，（２６）在哌嗪环上选择性地具有１个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，（２７）吗啉基低级烷基，（２８）氧氮杂环庚烷基低级烷基，（２９）选择性地具有１个或多个低级烷基的氨基低级烷基，（３０）在哌嗪环上选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由低级烷基、低级烷氧基低级烷基和吡啶基组成，（３１）选择性地具有１个或多个吗啉基的哌啶基低级烷基，（３２）在氮杂环丁烷环上选择性地具有１个或多个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，（３３）选择性地具有１个或多个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，（３４）选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由低级烷基及低级烷氧基羰基组成，（３５）选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组包由以下基团组成：低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有１个或多个选自低级烷基和低级烷氧基羰基的哌啶基；及选择性地具有１个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷基，（３６）选择性地具有１个或多个羟基保护基团的膦酰基低级烷基，（３７）选择性地具有１个或多个羟基保护基团的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，（３８）在苯环上选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：羟基；被保护的羟基；及选择性地具有１个或多个羟基保护基团的膦酰基，（３９）选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团由羟基、羟基低级烷基及羧基组成，或者（４０）在低级烷酰基上选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有１个或多个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；及吗啉基哌啶基；Ｒ２表示：（１）氢，（２）低级烷基，（３）低级烷酰基，（４）羟基低级烷基，（５）羧基，（６）低级烷氧基羰基，（７）选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由低级烷基和环Ｃ３－Ｃ８烷基组成，（８）环Ｃ３－Ｃ８烷氧基，（９）羧基低级烷氧基，（１０）低级烷氧基羰基低级烷氧基，及（１１）吡咯烷基；并且Ｒ６和Ｒ７可以连接形成下式中的任１个表示的基团：低级烷氧基，（４）被保护的羟基低级烷氧基，（５）低级烷氧基低级烷氧基，（６）选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由低级烷基和吗啉基低级烷基组成，（７）选择性地具有１个或２个选自下述基团组中的取代基成下式中的任１个表示的基团：或下式表示的基团：所述基团选择性地具有１个或多个选自下述基团组中的取代基，所述基团组由低级烷基和桥氧基组成；Ｒ６表示氢或低级烷氧基；Ｒ７表示下述（１）～（１１）中的任一基团：（１）氢，（２）低级烷氧基，（３）羟基）吡咯烷基羰基，（１２）选择性地具有１个或多个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，（１３）选择性地具有１个或多个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，及（１４）吗啉基哌啶基羰基；Ｒ４表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；Ｒ５表示氢或卤素；Ｒ４与Ｒ５可以连接形（１４）中的基团的取代基取代：（１）低级烷基，（２）低级烷氧基，（３）低级烷酰基，（４）卤素，（５）羟基，（６）羟基低级烷基，（７）羟基低级烷氧基，（８）被保护的羟基低级烷氧基，（９）羧基低级烷氧基，（１０）低级烷氧基羰基低级烷氧基，（１１由低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基、及吗啉基低级烷基组成，（１３）低级烷氧基羰基低级烷基，或（１４）羧基低级烷基；Ｒ３表示苯基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，或嘧啶基，其中，所述Ｒ３表示的芳...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：大坪健儿，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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