新的雌激素受体配体制造技术

本发明专利技术提供了一种式（Ⅰ）的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括这类酯或酰胺的盐以及这类酯、酰胺或盐的溶剂合物。本发明专利技术还提供了这类化合物在治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症中的用途。其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０和Ｒ１１如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为雌激素受体配体且优先对雌激素受体β同种型有选择性的化合物，并涉及制备这类化合物的方法，还涉及使用这类化合物治疗与雌激素受体相关的疾病的方法，所述与雌激素受体相关的疾病例如抑郁症、焦虑障碍、阿尔兹海默病、认知障碍、骨质疏松、高血甘油三酯水平、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症、尿失禁、自身免疫性疾病、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
技术介绍
雌激素受体(ER)是一种参与基因表达上调和下调的配体激活的哺乳动物转录因子。雌激素受体的天然激素是β-17-雌二醇(Ε》和密切相关的代谢产物。雌二醇与雌激素受体的结合可导致所述受体的二聚化，该二聚体转而与DNA上的雌激素受体反应元件 (ERE)结合。ER/DNA复合物可募集负责将ERE下游的DNA转录成mRNA的其他转录因子，所述mRNA最终被翻译成蛋白。或者，ER与DNA可通过其他转录因子(尤其是fos和jim)介导而间接地相互作用。由于雌激素受体可调控大量基因的表达，并且由于雌激素受体在许多细胞类型中表达，所以通过结合天然激素或合成ER配体调控雌激素受体可以对生物体的生理和病理生理有深远的影响。过去人们曾认为只存在一种雌激素受体。然而，已发现了第二种亚型(ER-β )。尽管“经典的”ER-α和最近发现的ER-β均广泛分布于不同的组织中，但它们呈现非常不同的细胞类型和组织分布。因此，ER-α选择性的或ER-β选择性的合成配体可以在保留雌激素的有益效果的同时减少不需要的副作用风险。雌激素对于雌性的性发育至关重要。除此之外，雌激素还对保持骨密度、调节血脂水平有重要作用，并且似乎还有神经保护作用。因此，绝经后女性的雌激素生成减少与多种疾病相关，如骨质疏松、动脉硬化、抑郁症和认知障碍。与此相反，雌激素能诱发一些增生性疾病例如乳腺癌、子宫癌和子宫内膜异位，因此抗雌激素(即雌激素拮抗剂)可用于预防和治疗上述类型的疾病。天然雌激素——17 β-雌二醇——对多种形式的抑郁症有治疗功效已得到证实， 并且有人提出雌激素的抗抑郁活性可能通过调节色氨酸羟化酶的活性和继发的5-羟色胺的合成进行调控(参见如 Lu N Ζ, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E，Lyle R Ε, Bethea C L, “ Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs." Endocrine 11:257-267,1999)。天然雌激素的多效性由于可增加乳腺、子宫和卵巢组织增生的风险而使其不能广泛和长期使用。雌激素受体ERi3的发现提供了通过该受体鉴定选择性更高的雌激素试剂的方法，所述选择性更高的雌激素试剂有抗抑郁活性，同时没有由ERa介导的增生作用。因此，具有ERi3选择性的治疗剂在治疗抑郁中可能特别有效。本领域中需要的是能够产生与雌激素替代疗法一样的积极反应，而同时没有不良副作用的化合物。还需要能够对身体不同组织发挥选择性作用的雌激素样化合物。WO 2006/019831公开了一些用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染的吲哚衍生物。WO 2005/018636 禾口 R. E. Mewshaw et. al. "ER^ ligands. Part 5 =Synthesis and structure-activity relationships of a series of 4' -hydroxyphenyl-aryl-carbal dehyde oxime derivatives", Bioorg. Med. Chem. Lett.，17，2007，902-906 都公开了一种具有雌激素受体调节活性的吲哚衍生物，所述吲哚类物质均为肟类。本专利技术的化合物是雌激素受体的配体，作为这样的配体其能用于治疗或预防各种雌激素功能相关疾病，包括骨丢失(bone loss)、骨折(bone fracture)、骨质疏松 (osteoporosis)、软骨病变(cartilage degeneration)、子宫内膜异位(endometriosis)、 子宫纤维瘤病(uterine fibroid disease)、潮热(hot flashes)、低密度脂蛋白胆固醇水平升高(increased levels of LDL cholesterol)、管双病(cardiovascular disease)、认知功能损伤(impairment of cognitive functioning)、年龄相关的轻度认知 ￠5^ (age-related mild cognitive impairment)(cerebral degenerative disorder)、再狭窄(restenosis)、男子乳腺发育(gynecomastia)、血管平滑肌细胞增生 (vascular smooth muscle cell proliferation)、月巴胖(obesity)、失禁(incontinence)、 焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、围绝经期抑郁(perimenopausal depression)、 Zfe jp Φ (post-partum depression)、月经前期综合征(premenstrual syndrome)、躁狂抑郁症(manic depression)、痴呆(dementia)、强迫行为(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷(attention deficit disorder)、注意力不集中的过度反应症 (attention deficit hyperactivity disorder)、睡目民障石导(sleep disorder)、易激惹 (irritability)、冲动(impulsivity)、愤怒管理(anger management)、听力障石导(hearing disorder)、多发性硬化(multiple sclerosis)、中白金森氏病(Parkinson，s disease)、 阿尔茨海默氏病(Alzheimer，s disease)、亨廷顿氏病(Huntington，s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓损伤(spinal cord injury)、中风(stroke)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)、炎症(inflammation)、炎性肠病 (IBD)、肠应激综合征(IBS)、性功能障碍(sexual dysfunciton)、高血压(hypertension)、 视网膜变性(retinal degeneration)、月市癌(lung cancer)、结肠癌(colon cancer)、乳 —(breast cancer)、〒宫(uterus cancer)、|lf歹(prostate cancer)禾本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式（Ⅰ）的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括这类酯或酰胺的盐以及这类酯、酰胺或盐的溶剂合物，其中Ｒ１选自：Ｃ３－８环烷基、苯基和５－１０元杂环基，其中所述苯基或杂环基可为未被取代或被１－３个取代基取代，每个取代基选自ＯＲＡ、卤素、氰基、硝基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４烷基、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、卤代Ｃ１－６烷基、二卤代Ｃ１－６烷基和三卤代Ｃ１－６烷基；Ｒ２选自氢、Ｃ１－４烷基、卤代Ｃ１－４烷基、二卤代Ｃ１－４烷基、三卤代Ｃ１－４烷基、Ｃ２－４烯基和Ｃ２－４炔基；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９和Ｒ１０中的每一个独立地选自：氢、ＯＲＡ、卤素、氰基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、卤代Ｃ１－６烷基、二卤代Ｃ１－６烷基和三卤代Ｃ１－６烷基；每个ＲＡ独立地选自：氢、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ３－８环烷基Ｃ１－６烷基、Ｃ６－１０芳基和Ｃ６－１０芳基Ｃ１－６烷基，各基团任选被１－３个卤素原子取代；并且Ｒ１１选自：氢和甲基；条件是如果Ｒ１为五元杂环基且Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６和Ｒ１１中的每一个都是氢，则Ｒ５不是甲氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·罗恩斯泰德，
申请(专利权)人：卡罗生物股份公司，
类型：发明
国别省市：SE