芳基哌嗪及其作为α２Ｃ　拮抗剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物，其中Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１－Ｒ４和ｍ如权利要求中所定义，其表现出α２Ｃ拮抗活性并且因此用作α２Ｃ拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药理学活性的芳基哌嗪或其可药用盐和酯，以及包含它们的药物组合物和它们作为α 2C拮抗剂的用途。本专利技术化合物可以以其标记的或未标记的形式应用。
技术介绍
本领域通常已知并且可接受的是表现出α肾上腺素能活性的化合物可以用于治疗外周系统和中枢神经系统(CNS)的多种疾病和病症。α肾上腺素能受体在药理学基础上可以分为α 1和α 2肾上腺素受体，其均可以进一步分为亚型。在人类中已经发现了三种在遗传学上编码的亚型，即α 2Α、α 2Β和α 2C 肾上腺素受体。第四种药理学上定义的亚型，即α 2D肾上腺素受体在某些其它哺乳动物和啮齿动物中是已知的。它相当于遗传学上定义的α 2Α肾上腺素受体。α 2肾上腺素受体亚型具有不同的组织分布和功能作用。例如，尽管α 2Α肾上腺素受体广泛表达在多种组织中，但α 2C肾上腺素受体集中在CNS中，并且似乎在特别的CNS 介导的行为和生理学响应的调节中起作用。某些对于上述α 2亚型的任何一种是非特异性的化合物以及某些对于某些α 2亚型是特异性的化合物在本领域是已知的。例如，EP 183 492 Al (第13页的化合物XV)中公开的阿替美唑是非特异性的α 2拮抗剂。属于α 2C亚型的选择性拮抗剂并且可用于治疗精神疾病例如压力诱导的精神紊乱的化合物描述于US 5，902，807中。此类化合物是例如 ΜΚ-912和ΒΑΜ-1303。对于α 2Β或2BAC肾上腺素受体具有激动剂样活性的咪唑衍生物公开于WO 99/28300中。用作α 2拮抗剂的喹啉衍生物公开于WO 01/64645和W02004/067513 中。用作α 2拮抗剂的芳基喹嗪衍生物公开于WO 03/0拟866中。为了能够降低治疗过程中不利事件的危险，需要提高α 2拮抗剂的选择性。例如， 应用非选择性的α 2拮抗剂会导致副作用，例如血压升高、心率、唾液分泌、胃肠分泌的增加和焦虑。另外，为了能够减少需要的剂量，还需要提高α 2C拮抗剂的效能。对于已知的芳基哌嗪，1-((2,3- 二氢苯并 二巧悉:烯-2-基)甲基)-4- -甲氧基苯基)哌嗪已经公开于US 3，362，956中。1_(苯并二氢吡喃_2_基甲基)-4-邻-甲苯基哌嗪已经公开于hdian J. Chem. 20B(1981) 1063。氟苯基哌嗪已经公开于例如 Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 663。专利技术概述本专利技术的目的是提供进一步的可用于治疗其中表明α 2C拮抗剂是有用的外周或中枢神经系统的疾病或病症的a2C拮抗剂。因此，本专利技术的目的是提供进一步的在哺乳动物的治疗中用作a 2C拮抗剂的化合物。另外，还提供了包含该化合物的药物组合物。本专利技术的a 2拮抗剂对于a 2C肾上腺素受体亚型具有改善的选择性和/或增强的效能。专利技术详述本专利技术涉及标记形式或未标记形式的具有通式I的新的a 2C拮抗剂或其可药用盐或酯权利要求1.标记或未标记形式的式I化合物或其可药用盐或酯，2.权利要求1的化合物，其中X是0。3.权利要求1或2中任意一项的化合物，其中A、B、D和E是C。4.权利要求1或2中任意一项的化合物，其中A是N；并且B、D和E是C。5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中η是1。6.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中η是2。7.权利要求1的化合物，其中X 是 0、S 或 CH2 Z 是-η-； A是C或N;B、D 和 E 是 C ；R1是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C = 0)-、CN、 (R5)2N-(C1-C6)烷基、(R5)2N-(C = 0)-或呋喃基； R2是H、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基； R3是H、(C1-C6)烷基或苯基； R5在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基； m是0 ；并且 η是1或2。8.权利要求7的化合物，其中 X是0 ；Z 是-η-； A是C或N; B、D 禾口 E 是 C ；R1是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C = 0)-、CN、 (R5)2N-(C1-C6)烷基、(R5)2N-(C = 0)-或呋喃基； R2是H、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基； R3是H、(C1-C6)烷基或苯基； R5在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基； m是0 ；并且 η是1或2。9.权利要求8的化合物，其中 X是0 ；Z 是-η-； Α、B、D 禾口 E是C;R1是(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C = 0)-、CN、(R5)2N-(C1-C6)烷基、 (R5)2N-(C = 0)-或呋喃基； R2是H或卤素； R3 是 H ；R5在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基； m是0 ；并且 η是1或2。10.权利要求8的化合物，其中 X是0 ；Z 是-η-； A是N;B、D 和 E 是 C ；R1是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C = 0)-、CN、 (R5)2N-(C1-C6)烷基、(R5)2N-(C = 0)-或呋喃基； R2是H或卤素； R3 是 H ；R5在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基； m是0 ；并且 η是1或2。11.权利要求8的化合物，其中 X是0 ；Z 是-η-； A是N;B、D 禾口 E 是 C ；R1是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C = 0)-、CN、 (R5)2N-(C1-C6)烷基、(R5)2N-(C = 0)-或呋喃基； R2是H、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基； R3是H、(C1-C6)烷基或苯基； R5在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基； m是0 ；并且 η是1。12.权利要求8的化合物，其中 X是0 ；Z 是-η-； A是N;B、D 禾口 E 是 C ；R1是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C = 0)-、CN、 (R5)2N-(C1-C6)烷基、(R5)2N-(C = 0)-或呋喃基； R2是H、卤素、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基； R3是H、(C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．标记或未标记形式的式Ｉ化合物或其可药用盐或酯，其中Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ２；Ｚ是－［ＣＨ２］ｎ－；Ａ、Ｂ、Ｄ和Ｅ独立地是Ｃ或Ｎ，条件是Ａ、Ｂ、Ｄ和Ｅ中至少三个是Ｃ；Ｒ１是Ｈ、卤素、羟基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、卤代（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、卤代（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＮ、（Ｒ５）２Ｎ－、（Ｒ５）２Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｒ５）２Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＳＨ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｓ（Ｏｐ）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｓ（Ｏｐ）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基或呋喃基；Ｒ２是Ｈ、卤素、（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基或羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基；Ｒ３是Ｈ、卤素、（Ｃ１－Ｃ６）烷基或苯基；Ｒ４是卤素、羟基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、ＣＮ或（Ｒ５）２Ｎ－；Ｒ５在每次出现时独立地是Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）烷基或（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基；ｍ是０、１或２；ｎ是１或２；并且ｐ是１或２，条件是ａ）Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３不同时是Ｈ；ｂ）当Ａ是Ｃ并且Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３中的两个是Ｈ时，Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３中的第三个不是卤素；ｃ）该化合物不是１－（（２，３－二氢苯并［ｂ］［１，４］二烯－２－基）甲基）－４－（２－甲氧基苯基）哌嗪、１－（苯并二氢吡喃－２－基甲基）－４－邻－甲苯基哌嗪或１－（（２，３－二氢苯并［ｂ］［１，４］二烯－２－基）甲基）－４－（６－甲基吡啶－２－基）哌嗪。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·丁贝尔，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI