血管内造影剂制造技术

本发明专利技术提供Ｇｄ－螯合物，该Ｇｄ－螯合物被修饰从而使其包含通过连接基团与该与螯合物连接的氨基酸单元，所述连接基团适当地选自Ｃ２－４亚烷基和Ｃ３－５亚炔基，以及这种螯合物作为ＭＲＩ血管内造影剂的用途。实施方案证实增强的弛豫率和良好的信号增强水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适合用作磁共振成像(MRI)造影剂的化合物，以及特别涉及包含钆螯合物的造影剂。
技术介绍
在诊断临床医学中，MRI已经成为最重要及最出色的技术之一。目前最常使用的造影剂(CA)为热力学和动力学稳定的低分子量钆配合物。然而，目前临床提供的基于Gd的造影剂能够是非特异性的并且效率低的。事实上，目前临床提供的基于Gd的造影剂具有包括排泄快和暂态组织保留(transient tissue retention)在内的缺点。虽然由于大分子Gd配合物可以以低剂量在血池中提供增加的和延长的显影增强，已经开发了大分子Gd配合物作为用于血池和肿瘤血管生成的血管内CA，但是大的聚合 Gd配合物受到限制，例如较差定义的体系结构，不可预计的药物代谢动力学和由于延长的组织保留引起的来自Gd配合物的Gd泄漏增加的可能性。专利技术概述本专利技术旨在提供与已知造影剂相比，备选和/或改善的造影剂。本专利技术的实施方案适当地提供了特异性靶向患者身体具体部分或具体组织的造影剂。本专利技术的实施方案优选提供有效的造影剂，例如具有一种或多种弛豫率、信号增强、低毒性、适当排泄率和适当组织保留的造影剂。本专利技术已经开发了一类新的含氨基酸的造影剂，由此经由与金属螯合物，适当的 Gd-螯合物的连接基团使氨基酸官能性并入分子中。在以下讨论的实施方案中，当在大鼠MRI研究中测试时，这些含氨基酸的造影剂显示优异的特征。本专利技术人还开发了一类新的通过将钆配合物并且特别是多钆配合物并入可控长度和结构的肽中的基于低聚物的造影剂。本专利技术人已经发现这允许合成具有不同序列、肽长度和Gd-螯合物数目的Gd-肽的大库。此外，这种造影剂特别是这种化合物的库的筛选将能够合适地选择具有期望性质的低聚物。在实施方案中，这样的筛选将识别新颖的、有效的和选择性的MRI造影剂。以其最大范围地，本专利技术提出⑴通过连接基团提供具有氨基酸单元的顺磁性金属螯合物，并且这种化合物被用作MRI血管内造影剂；和( 能够提供具有一个，优选至少两个顺磁性金属螯合物的肽，合适的较短的肽，例如具有2至20个氨基酸单元的肽(本文中称为寡肽)。本专利技术提出(1)通过控制一个或多个金属螯合物，连接基和氨基酸单元，能够修整造影剂，例如使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信号增强，和( 通过控制(寡)肽的组成和顺磁性金属螯合物中的其一或两者，能够修整造影剂，使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信号增强。注意在本专利技术的造影剂包含连接基团的情况下，所述连接基团能够为任何适当的连接基团，所述基团为本领域技术人员在本专利技术的教导下能够识别的常规知识。特别地，连接基团适当地提供氨基酸单元或肽与金属螯合物的连接，而不干扰金属螯合物的金属的螯合。因此，权利要求中提出的连接基团的具体类型仅为优选实施例。在第一方面，本专利技术提供具有如下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物权利要求1.具有以下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物2.如权利要求1或2所述的化合物，3.如权利要求1所述的化合物，其中4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中A1独立地选自谷氨酸、谷氨酸衍生物、赖氨酸和赖氨酸衍生物。7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中A1独立地选自谷氨酸衍生物和赖氨酸衍生物。8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中A1独立地选自9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中A1独立地选自10.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中如果存在A1，则每一 A1独立地选自11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其选自化合物1和2以及化合物1和2的药物可接受的盐、水合物和溶剂化物12.用于造影剂的配体，其中所述配体包含不具有顺磁性金属的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物。13.如权利要求12所述的配体，其选自以下化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物14.使用造影剂进行磁共振成像(MRI)的方法，其中所述造影剂为权利要求1至11中任一权利要求所定义的化合物。15.将造影剂给予患者的方法，其中所述造影剂为权利要求1至11中任一权利要求所定义的化合物。16.用于对人体或动物体实施磁共振成像的造影剂，其中所述造影剂为权利要求1至 11中任一权利要求所定义的化合物。17.用于磁共振成像(MRI)的具有以下通式的造影剂及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物全文摘要本专利技术提供Gd-螯合物，该Gd-螯合物被修饰从而使其包含通过连接基团与该与螯合物连接的氨基酸单元，所述连接基团适当地选自C2-4亚烷基和C3-5亚炔基，以及这种螯合物作为MRI血管内造影剂的用途。实施方案证实增强的弛豫率和良好的信号增强水平。文档编号C07D257/02GK102272109SQ200980145045 公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月11日 优先权日2008年11月11日专利技术者杨长通, 泽维尔·高雷, 罗德里克·韦兰·贝茨 申请人:南洋理工大学, 新加坡科技研究局本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有以下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物其中为顺磁性金属螯合物，为连接基团，所述连接基团独立地选自Ｃ１－６亚烷基和Ｃ２－６亚炔基，并且任选被取代，以及Ａ１为氨基酸或氨基酸衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗德里克·韦兰·贝茨，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：SG