本发明专利技术提供了新的式Ｉ有机化合物、其使用方法和药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4’-联吡啶化合物的制作方法作为蛋白激酶D抑 制剂的可用于治疗IA心力衰竭和癌症的2，4'-联吡啶化合物人们已经知道蛋白激酶C(PKC)在细胞信号传导中的作用有将近二十年，此后人 们已经识别了 PKC样酶的整个家族。在1994年，识别了新的PKC相关酶一PKCmu，其另外称 为蛋白激酶D(PKD)。这种被广泛表达的胞质丝氨酸_苏氨酸激酶可以被募集到高尔基体 外侧网络，因此被认为是细胞运输的调控剂。此后，在1999年识别了 PKCnu(PKD3)，在2001 年识别了 PKD2，其组成型表达主要限于胰脏、心脏、肺、平滑肌、脑和增殖迅速的组织如睾丸 和结肠隐窝。现在，PKD、PKCnu和PKD2被接受为是不同的蛋白激酶PKC相关家族，称为PKD 家族。PKD家族的三种同工型PKDl/PKCmu PKD2和PKD3/PKCnu共享具有调节性亚结构域 的类似结构，这些调节性亚结构域在酶的激活、易位和功能中发挥特定作用。PKD酶已经参 与了多种细胞功能，包括高尔基组织化以及质膜引导的运输、转移、免疫响应、细胞凋亡和 细胞增殖。FEBS Lett. 2003 年 7 月 3 日；546(1) :81_6。PKD酶代表第二信使刺激的激酶的新家族，其具有二酰甘油作为主要的但不是唯 一的激活介质。其分子结构的特征是与PKC家族成员的催化结构域无关的催化结构域；由 两个锌指组成的大的抑制性调节结构域；和普列克底物蛋白同系结构域。这些不同的亚结 构域在激酶的激活、易位和生物学功能中发挥着特殊的作用。酶已经参与了控制细胞增殖 和程序性细胞死亡的信号传导机制以及参与了转移、免疫响应和高尔基重建及功能。多种 蛋白质特异性地与酶的不同亚结构域相互作用和引导其广泛的细胞功能。Int T Biochem Cell Biol.2002 年 6 月；34(6) :577_81。自从PKD被识别，它已经被证明在生长因子信号传导以及在应激诱导的信号传导 中发挥作用。它通过激活NFkB而增强抗细胞凋亡基因的表达，在用基因毒性化学治疗处理 细胞后被激活。而且，PKD已经作为质膜酶和受体的重要调节剂而出现。在一些情况下，它 介导不同信号系统间的串话。PKDl已经被证明在皮肤角质形成细胞的增殖、B和T淋巴细胞及肥大细胞信号传 导中发挥作用。基因表达的转录调节与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT) 紧密偶联，所述酶修改转录因子到DNA结合部位的通道。PKDl已经被证明参与HDAC5的核 输出。HDAC5在心肌细胞中被PKDl所磷酸化，导致14_3_3蛋白质与HDAC5上的磷酸丝氨酸 基序结合，由此引起通过CRMl依赖性机制进行核输出。这使得肌细胞中肥大介导基因的转 录活性提高。心脏肥大通过参与肌细胞收缩、钙处置和代谢的改变的基因表达所介导，其通 常在心力衰竭之前发生。本专利技术涉及如本文所述的化合物和使用它们的方法。在另一项实施方案中，本专利技术至少在一部分上涉及式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂合物权利要求1.式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂 合物2.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢且R5是杂环基；或者R4和R5连接在一起形 成以下杂环3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中 R1和R3是氢；R2是氢、氰基、硝基、羟基、-C(O)NH2或杂芳基；或者R2可以与R1连接形成内酰胺环，或者R2可以与R3连接形成内酰胺环； Y 是 NRnR12 ；且Rn和R12各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中 R1是氢；R2是氢、硝基、-C(O)NH2或吡唑基；R3是氢，或者R2和R3可以任选相连接而形成内酰胺环；X是5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是被羟基取代的苄基。6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是被甲基、氟或甲氧基取代的苯基。7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是-C(O)(CH2)2-吡咯烷基。8.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是N-甲基-吡唑基。9.用于治疗的权利要求1-8任一项的化合物。10.制剂，包含权利要求1-8任一项的化合物和可药用赋形剂或载体。11.在受治疗者中治疗PKD相关性状态的方法，该方法包括给所述受治疗者施用治疗 有效量的权利要求1-8任一项的化合物以便治疗所述受治疗者的所述PKD相关性状态。12.权利要求11的方法，其中受治疗者的所述PKD相关性状态以PKD的异常活性为特征。13.权利要求11的方法，其中受治疗者的所述PKD相关性状态以PKD的异常表达为特征。14.权利要求11的方法，其中所述PKD相关性状态选自心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生 长的调节、自身免疫性疾病或过度增殖性皮肤疾病。15.在受治疗者中治疗心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病或过 度增殖性皮肤疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的权利要求1-8任一项 的化合物以便治疗所述受治疗者。16.权利要求11-15任一项的方法，其中所述受治疗者是人。17.治疗PKD相关性紊乱或疾病的方法，该方法包括给受治疗者施用有效量的权利要 求1-8任一项的化合物与第二种物质的组合以便治疗所述受治疗者的所述PKD相关性紊乱 或疾病。18.权利要求17的方法，其中所述的第二种物质是HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张 素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化 酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟 物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂或CETP抑制剂。19.药物组合物，包含有效量的权利要求1-8任一项的化合物，其中所述的有效量对于 治疗PKD相关性状态是有效的。20.药物组合物，包含有效量的权利要求1-8任一项的化合物与第二种物质的组合和 药用载体。21.权利要求20的药物组合物，其中所述的第二种物质是HMG-Co-A还原酶抑制剂、血 管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张 素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I 模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂或CETP抑制剂。全文摘要本专利技术提供了新的式I有机化合物、其使用方法和药物组合物。文档编号A61K31/496GK102137856SQ200980144823 公开日2011年7月27日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日专利技术者C·F·小朱厄尔, C·拉奥, E·梅莱迪特, G·G·甘伯, K·米兰达, L·G·莫诺维奇, L·迪彼得罗, M·P·卡帕雷利, N·索德尔曼, R·伯吉斯, 尹泰荣, 朱庆明 申请人:诺瓦提斯公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂合物：其中：Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、羟基羰基、－ＮＲ９Ｒ１０、烷基磺酰基、杂环基、杂芳基或芳基；或者Ｒ２可以与Ｒ１连接形成内酰胺环，或者Ｒ２可以与Ｒ３连接形成内酰胺环；Ｘ是氢、氮或者未取代或取代的碳；Ｒ４和Ｒ５各自独立地是氢、杂环基、烷基，或者Ｒ４和Ｒ５当Ｘ是氢时不存在，或者Ｒ４和Ｒ５连接在一起形成杂环或杂芳基环；Ｒ７和Ｒ８各自独立地是氢、烷基或环烷基；Ｒ９和Ｒ１０各自独立地是氢、烷氧基羰基、芳基氨基羰基、磺酰基、酰基或芳基；Ｙ每次出现时独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、芳基、烷基、烷氧基或－ＮＲ１１Ｒ１２，条件是至少一个Ｙ是－ＮＲ１１Ｒ１２；Ｒ１１和Ｒ１２各自独立地是氢、环烷基、杂环基、芳基、芳基氨基、杂芳基或烷基；ｎ是选自０、１、２、３或４的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·伯吉斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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