本发明专利技术提供芳基ＧＰＲ１２０激动剂。这些化合物适用于治疗代谢疾病，包括ＩＩ型糖尿病和与血糖控制不良相关的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
糖尿病可以分成两种临床综合征，即I型和II型糖尿病。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是一种慢性自体免疫疾病，特征是胰脏郎格罕氏岛(islets of Langerhans)中产生胰岛素的β细胞(以下称为“胰岛细胞”)大量丢失。随着这些细胞逐渐被破坏，所分泌胰岛素的量减少，最终当分泌的量降到血糖正常(euglycemia)(正常血糖水平)所需的水平以下时，导致高血糖症(血液中的葡萄糖水平异常高)。尽管这一免疫反应的确切引发原因还不知道，但是I型糖尿病患者具有高水平的针对胰脏β细胞(下文称为“β细胞”) 的抗体。然而，不是所有具有高水平的这些抗体的患者都会发展I型糖尿病。当肌肉、脂肪和肝细胞无法正常应答胰岛素时，发展II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病。这一应答失败(称为胰岛素抵抗)可归因于这些细胞上的胰岛素受体的数目减少，或细胞内信号转导通路的功能异常，或两者。β细胞最初通过增加其胰岛素产出量来补偿这一胰岛素抵抗。随着时间的过去，这些细胞变得无法产生足够的胰岛素来维持正常葡萄糖水平，表明向II型糖尿病发展(卡恩SE (Kahn SE)，美国医学杂志(Am J Med) (2000) 108 增刊 6a, 2S-8S)。作为II型糖尿病的特征的空腹高血糖症是由胰岛素抵抗和β细胞功能异常的组合病变引起的。β细胞缺陷具有两个部分在肥胖、胰岛素抵抗性糖尿病前期以及II 型糖尿病中观察到第一部分，即基础胰岛素释放升高(在低的非刺激性葡萄糖浓度存在下发生)。第二部分是无法应答高血糖挑战而使胰岛素释放增加到已升高的基础产出量以上。这一病变在糖尿病前期中不存在，且似乎定义从正常血糖的胰岛素抵抗状态到明显的糖尿病的转变。目前糖尿病还无法治愈。糖尿病的常规治疗非常有限，且集中于努力控制血糖水平以使并发症降到最少或延迟并发症。目前的治疗不是靶向胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)、噻唑烷二酮(“TZD”))，就是靶向β细胞的胰岛素释放(磺酰脲类、艾塞那肽(exanatide))。磺酰脲类和通过使β细胞去极化而起作用的其它化合物引起与循环葡萄糖水平无关的胰岛素分泌，因此其具有低血糖症副作用。一种获得批准的药物，百泌达(Byetta)(艾塞那肽)，虽然仅在高葡萄糖存在下才刺激胰岛素分泌，但不可经口使用而是必须注射。加鲁维亚(Januvia)(西他列汀(sitagliptin))是另一种最近获得批准的药物，其增加肠促胰岛素激素(incretin hormone)的血液水平，肠促胰岛素激素可增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素(glucagon)分泌且具有其它未充分表征的作用。然而，健诺胰 (Januvia)和其它二肽基肽酶IV抑制剂也可以影响其它激素和肽的组织水平，且这一更广泛作用的长期结果尚未得到充分研究。对以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌的口服药物的需要尚未得到满足。进行性胰岛素抵抗和分泌胰岛素的胰脏β细胞的损失是II型糖尿病的主要特征。肌肉和脂肪的胰岛素敏感性的降低通常通过增加β细胞的胰岛素分泌来补偿。然而，β细胞功能和质量的损失导致胰岛素不足和糖尿病(卡恩BB(Kahn BB)，细胞(Cell)92 :593-596，1998 ；卡伐格汉 MK(Cavaghan MK)等人，临床研究杂志(J Clin Invest) 106 :3四-333，2000 ；萨狄尔 AR(Saltiel AR)，细胞(Cell) 104 :517-529,2001 ；普瑞特基 M(Prentki Μ)和诺兰 CJ(Nolan CJ)，临床研究杂志(J Clin Invest) 116 1802-1812(2006)；和卡恩(Kahn SE)，临床内分泌代谢杂志(J Clin Endicrinol Metab)86 :4047-4058,2001).高血糖症进一步加速β细胞功能衰退(英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDS Group)，美国医学会杂志(JAMA) 281 =2005-2012,1999 ；莱维 J(Levy J)等人，糖尿病医学(Diabetes Med) 15 :290_296，1998 ；和周YP (Zhou YP)等人，生物化学杂志 (J Biol Chem) 278 :51316-23,2003)。等位变异与II型糖尿病风险增加相关的数种基因在 β细胞中选择性表达(贝尔GI (Bell GI)和普隆斯基KS (Polonsky KS)，自然(Nature) 414 788-791(2001)；萨克希娜 R(Saxena R)等人，科学(Science) (2007)4 M 26 日；和瓦格杜·斯坦少镀(Valgerdur Steinthorsdottir)等人，自然-遗传学(Nature Genetics) 0007)4 月 26 日)。从胰岛的β细胞分泌胰岛素是由血糖水平增加引发的。葡萄糖主要通过β细胞和肝选择性转运蛋白GLUT2而被吸收到β细胞中(苏恩斯B (Thorens B)，分子膜生物学 (Mol Membr Biol) 2001年10月-12月；18 (4) :265-73)。一旦到细胞内，葡萄糖就被葡糖激酶磷酸化，葡糖激酶是β细胞内的主要葡萄糖传感器，因为其催化用于葡萄糖代谢的不可逆限速步骤(玛兹奇因斯基FM (Matschinsky FM)，现代糖尿病报告(Curr Diab Rep) 2005 年6月；5(3) :171-6)。由葡糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸的速率取决于β细胞周围葡萄糖的浓度，因此这种酶使得血液中的葡萄糖水平与细胞的葡萄糖氧化总体速率之间具有直接关系。葡糖激酶的突变使得人类葡萄糖依赖性胰岛素分泌产生异常，这进一步证明这一己糖激酶家族成员在对葡萄糖的胰岛应答中起重要作用(格隆AL(Gloyn AL)等人，生物化学杂志(J Biol Chem) 2005 年 4 月 8 日；280 (14) 14105-13，Epub 2005 年 1 月 25 日)。葡糖激酶的小分子活化剂增强胰岛素分泌且可提供途径治疗性利用这种酶在糖尿病中的作用 (古汀KR(Guertin KR)和格林姆斯比 J(Grimsby J)，现代医学化学(Curr Med Chem) 2006 ； 13(15) :1839-43 ；和玛兹奇因斯基 FM (Matschinsky FM)等人，糖尿病(Diabetes) 2006 年 1 月；55(1) :1-1 。通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化进行的葡萄糖代谢最终产生ATP，且β 细胞中所产生的ATP的量直接与β细胞所接触的葡萄糖浓度相关。β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌取决于多种神经递质和血液携带激素，以及局部胰岛内因子。胰岛的迷走神经兴奋作用的CNS活化会引起释放诸如乙酰胆碱等小分子和诸如血管活性肠多肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)、胃泌素释放肽 (gastrin releasing peptide, GRP)禾口垂体腺昔酸环化醇活化月太(PituitaryAdenylate Cyclase Activating Peptide, PACAP)等肽。通过Gaq偶联GPCR M3蕈毒碱受体对磷脂酶 C进行乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ａ）化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：表示５－１０员单环或双环芳基、５－１０员单环或双环杂芳基、５－１０员单环或双环环烷基、５－１０员单环或双环杂环烷基或８－１０员双环基，其中芳基或５－６员杂芳基环与５－６员环烷基或杂环烷基环稠合；Ｅ１、Ｅ２和Ｅ３独立地选自由Ｃ、Ｎ和Ｓ组成的群组；Ｅ４是选自由Ｃ和Ｎ组成的群组；Ｘ是选自由－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－和－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－组成的群组；Ｙ是选自由－ＣＨ２－、－ＮＨ－和－Ｏ－组成的群组；Ｚ是选自由－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－和－ＣＲ４＝ＣＲ５－组成的群组；Ｖ是选自由键、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－、－ＣＲ４＝ＣＲ５－和－Ｏ－ＣＲ４Ｒ５－组成的群组；Ｗ是选自由Ｈ、Ｃ１－６烷基和经取代Ｃ１－６烷基组成的群组；Ｒ１独立地选自由以下组成的群组：卤基、Ｃ１－６烷基、经取代Ｃ１－６烷基、Ｃ３－７环烷基、经取代Ｃ３－７环烷基、Ｃ２－６烯基、经取代Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、经取代Ｃ２－６炔基、ＣＮ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ和－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ；Ｒ２独立地选自由以下组成的群组：卤基、Ｃ１－６烷基、经取代Ｃ１－６烷基、Ｃ３－７环烷基、经取代Ｃ３－７环烷基、Ｃ２－６烯基、经取代Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、经取代Ｃ２－６炔基、芳氧基、－经取代芳氧基、ＣＮ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ和－Ｓ（Ｏ）２ＲａＲａ和Ｒｂ各独立地选自由Ｈ、Ｃ１－６烷基、经取代Ｃ１－６烷基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ２－６烯基和Ｃ２－６炔基组成的群组；Ｒ４独立地选自由Ｈ、卤基、Ｃ１－６烷基、经取代Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基和经取代Ｃ１－６烷氧基组成的群组；Ｒ５独立地选自由Ｈ、卤基、Ｃ１－６烷基、经取代Ｃ１－６烷基和Ｃ１－６烷氧基组成的群组；Ｒ６是选自由卤基、Ｃ１－６烷基、经取代Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、经取代Ｃ１－６烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；任选地Ｒ４和Ｒ５环化形成Ｃ３－７饱和环或螺Ｃ３－７环烷基；下标ｂ为０、１、２、３或４；下标ｇ为０、１或２；且下标ｎ独立地为１、２或３。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马靖原，
申请(专利权)人：麦它波莱克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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