ＡＡＢＢ－聚（酯肽）可生物降解聚合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了ＡＡＢＢ－聚（酯肽）（ＡＡＢＢ－ＰＤＰｓ），一类由α－氨基和α－羟基酸组成的可生物降解聚合物，其具有适于生物医学应用的材料性质。ＰＤＰｓ属于基于氨基酸的聚（酯酰胺）（ＰＥＡｓ）家族，其特征在于存在交替的酯和酰胺官能度。因为每个基本单元包含４个酯基，所以这些聚合物通过生物或非生物水解作用快速降解，从而以受控的递送速率释放生物活性剂，产生可消化的分解产物，并且通过溶液缩聚容易制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AABB-聚(酯肽)可生物降解聚合物及其使用方法专利
酯肽(d印sip印tide，“d印Si”来自于酯的希腊语单词)是一种由酯键和酰胺键两者构成的化学结构(图 1) (J. Zhang, et al. Biomacromolecules (2007) 8 :3015-3024)。酯肽的化学结构可以看成由氨基酸来“制造”；但是，酯肽实际上天然存在于某些乳酸菌中。而且，酯肽(主要以环状形式)已经在药物发现中被开发作为潜在的抗癌剂。聚(酯肽)(PDPs)表示一类由α -氨基和α -羟基酸组成的可生物降解的聚合物，其具有适于生物医学应用的材料性质。PDf^s属于基于氨基酸的聚(酯酰胺)(PEAs) 家族，其特征在于存在交替的酯和酰胺官能度。数个研究小组已经致力于合成聚酯肽 (AB-PDPs) (J. Helder 和 Feijen J. Macromol. Chem. Rapid Comm. (1986) 7 :193)。这些聚合物由于其可经由水解裂解降解成生物相容的化学物质，所以在药物递送和组织工程中具有潜在的用途(Ohya Y 等人Cell attachment and growth on films prepared from poly(depsipeptide-co-lactide)having various functional groups. J. Biomed. Mater. Res. , Part A(2003) 6(1) :79-88)。业已报导了两种AB型聚酯肽的合成方案a)通过相应的二 _、三-或更高级酯肽的溶液缩聚(M. Yoshida 等人 Makromol. Chem. Rapid Commun.，(1990) 11 :337)和 b)通过环状单体，诸如吗啉-2，5-二酮(由α-羟基和α-氨基酸构成的六元杂环化合物)，的开环聚合(P. J.AIn' t Veld 等人 J. Poly. Sci.，Part A =Polym. Chem. (1994) 32 1063)。合成AB-PDPs的第一条途径使用多阶段的肽合成，并且是复杂和昂贵的。通过在有机锡催化剂的存在下吗啉-2，5-二酮的熔融聚合的第二条途径更加方便并且没有那么昂贵，但是所提供的对于单体诸如吗啉_2，5- 二酮而言的产率较低(最大30% / α -氨基酸)，并且在一些情况下，形成具有不利的机械性质或合成限制的低分子量的低聚物或聚合物。PEA家族中的已被证明因其优异的血液和组织相容性而适用于生物医学应用的其他成员是规则的AABB-型生物相似性聚(酯酰胺)(AABB-PEAs)，其由无毒的构成嵌段诸如疏水性α -氨基酸、脂族二元醇和二元羧酸构成(K. DeFife等人Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-TCT 2004 Conference. Poster presentation. Washington DC. 2004)。规则的AABB-PEAs还表现出生物降解特性(G. Tsitlanadze等人J. Biomater. Sci. Polymer Edn. (2004) 15 1_24)。这类PEA的受控的生物酶降解和低的非特异性降解率使得其对于药物递送应用是具有吸引力的。生物类似性的PEA的这些性质使得其较之已广泛使用的脂族聚酯诸如聚乳酸 (PLA)和聚乙醇酸(PGA)提供了许多优点。在PLA和PGA的大分子中的脂族酯基对于快速水解降解速率有贡献，但是已知PLA和PGA的聚合物表面表现出不良的粘附性以及细胞生长，而良好的粘附性和细胞生长性能被认为是有利的细胞-生物材料相互作用的重要指标。(Cook, AD 等人 J. Biomed. Mater. Res.，(1997) 35 :513-523)。但是，不是身体中所有环境都具有内源生物酶。因此，尽管在本领域中获得了上述进展，但是仍然需要适用于药物递送应用的聚合物PEA家族聚合物中的新的和更好的成员，特别是如下的聚合物其通过生物或非生物水解作用快速降解以在受控的递送速率下本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种组合物，其包含具有由结构通式（Ｉ）描述的化学式的ＡＡＢＢ－聚酯肽（ＡＡＢＢ－ＰＤＰ）其中，ｎ处于约５至约１５０的范围内；其中，至少一个Ｒ１独立地选自如下的式（ＩＩＩ）的Ｏ，Ｏ’－二酰基－双（α－羟基酸）的残基，其中在式（ＩＩＩ）中，Ｒ５为Ｈ或ＣＨ３并且Ｒ６独立地为（Ｃ２－Ｃ１２）亚烷基或（Ｃ２－Ｃ１２）亚烯基，并且其他的Ｒ１可以选自由（Ｃ２－Ｃ２０）亚烷基，（Ｃ２－Ｃ２０）亚烯基，α，ω－二（４－羧基苯氧基）－（Ｃ１－Ｃ８）烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；在ｎ个的各个单元中的Ｒ３独立地选自由氢，（Ｃ１－Ｃ６）烷基，（Ｃ２－Ｃ６）烯基，（Ｃ２－Ｃ６）炔基，（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１－Ｃ６）烷基，以及－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３组成的组；以及Ｒ４独立地选自由（Ｃ２－Ｃ２０）亚烷基，（Ｃ２－Ｃ２０）亚烯基，（Ｃ２－Ｃ８）烷氧基，（Ｃ２－Ｃ２０）亚烷基，结构式（ＩＩ）的１，４：３，６－二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇残基及其组合组成的组；或者包含具有由结构式（ＩＶ）描述的化学式的ＡＡＢＢ－ＰＤＰ：其中，ｎ处于从约５至约１５０的范围内，ｍ处于约０．１至０．９的范围内；ｐ处于约０．９至０．１的范围内；至少一个Ｒ１独立地选自式（ＩＩＩ）的Ｏ，Ｏ’－二酰基－双（α－羟基酸）的残基，其中Ｒ５为Ｈ或甲基并且Ｒ６独立地选自（Ｃ２－Ｃ１２）亚烷基和（Ｃ２－Ｃ１２）亚烯基，其他的Ｒ１可以选自由（Ｃ２－Ｃ２０）亚烷基，（Ｃ２－Ｃ２０）亚烯基，α，ω－二（４－羧基苯氧基）－（Ｃ１－Ｃ８）烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；Ｒ２独立地选自由氢，（Ｃ１－Ｃ１２）烷基，（Ｃ６－Ｃ１０）芳基或保护基团组成的组；在ｍ个的各个单体中的Ｒ３独立地选自由氢，（Ｃ１－Ｃ６）烷基，（Ｃ２－Ｃ６）烯基，（Ｃ２－Ｃ６）炔基，（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１－Ｃ６）烷基和－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３组成的组；Ｒ４独立地选自由（Ｃ２－Ｃ２０）亚烷基，（Ｃ２－Ｃ２０）亚烯基，（Ｃ２－Ｃ８）烷氧基，（Ｃ２－Ｃ２０）亚烷基，结构式（ＩＩ）的１，４：３，６－二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇的残基及其组合组成的组；以及Ｒ７独立地选自由（Ｃ２－Ｃ２０）烷基和（Ｃ２－Ｃ２０）烯基组成的组。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/088,6782008年8月13日1.或者包含具有由结构式(IV)描述的化学式的AABB-PDP其中，η处于从约5至约150的范围内，m处于约0. 1至0.9的范围内；ρ处于约0. 9至 0. 1的范围内；至少一个R1独立地选自式(III)的0，O’-二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中R5 为H或甲基并且R6独立地选自(C2-C12)亚烷基和(C2-C12)亚烯基，其他的R1可以选自由 (C2-C20)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α，ω-二(4-羧基苯氧基)-(C1-Q)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；4中组合物，其包含具有由结构通式(I)描述的化学式的AABB-聚酯肽(AABB-PDP)其中，η处于约5至约150的范围内；其中，至少一个R1独立地选自如下的式(III)的0，O’ - 二酰基-双(α-羟基酸)的残基，其中在式(III)中，R5为H或CH3并且R6独立地为(C2-C12)亚烷基或(C2-C12)亚烯基，并且其他的R1可以选自由(C2-C2tl)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，α, ω-二(4-羧基苯氧基P(C1-C8)烷，治疗性二元酸的饱和或不饱和残基及其组合组成的组；在η个的各个单元中的R3独立地选自由氢，(C「C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基， (C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及-(CH2)2SCH3组成的组；以及R4独立地选自由(C2-C2tl)亚烷基，(C2-C20)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C20)亚烷基，结构式(II)的 1,4:3,6-组合组成的组；失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇残基及其R2独立地选自由氢，(C1-C12)烷基，(C6-C10)芳基或保护基团组成的组； 在m个的各个单体中的R3独立地选自由氢，(C「C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基， (C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和-(CH2)2SCH3组成的组；R4独立地选自由(C2-C2tl)亚烷基，(C2-C2tl)亚烯基，(C2-C8)烷氧基，(C2-C2tl)亚烷基，结构式(II)的1，4:3，6_ 二失水己糖醇的双环片段，饱和或不饱和的治疗性二元醇的残基及其组合组成的组；以及R7独立地选自由(C2-C2tl)烷基和(C2-C2tl)烯基组成的组。2.如权利要求1所述的组合物，其中，在式(III)中，R5为H。3.如权利要求1所述的组合物，其中，在式(III)中，R5为甲基。4.如权利要求1所述的组合物，其中，R6独立地选自由(CH2)4，(CH2)6，和(CH2)8组成的组。5.如权利要求1所述的组合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉马兹·卡特萨拉瓦，
申请(专利权)人：梅迪沃什有限公司，
类型：发明
国别省市：US