药物组合物和相关的给药方法技术

在此描述的药物组合物包括一种混悬液，其包括一种混合物，其含有治疗上有效量的治疗剂的固体形式和至少一种中链脂肪酸的盐和疏水介质，例如蓖麻油或甘油三辛酸或其混合物。在此描述的药物组合物含有中链脂肪酸盐且基本上不含醇。药物组合物可以被包衣至胶囊。还公开了通过给药这些组合物以影响受试者从而治疗或预防疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术基本上涉及药物组合物，其能够改进给药，例如口服给药，以及使用这些组合物的方法。
技术介绍
能够跨生物障碍有效传递一种目标物的技术在生物技术和医药领域非常受关注。 例如，该技术可用于穿透受紧密连接部(即，黏膜上皮细胞，其包括肠道和呼吸道上皮细胞和血管内皮细胞，其包括血脑屏障、鼻膜、角膜和其它眼睛膜和泌尿生殖膜)所调控的生物障碍以传递多种不同物质。特别是对于治疗剂的口服给药具有极大兴趣，其避免使用更加侵入性的给药方式从而改善病人的便利性和配合度。已经采用了不同的给药载体，其中包括脂质体、油脂或聚合物纳米颗粒、和微乳剂。其已经改善了某些药物的口服生物利用度，大部分都是通过其提供的保护效果来实现的。但是，对于最相关的药物而言，其生物利用度仍然很低且无法达到最低的治疗目标。从而，需要有效地、特异性地、非侵入式的、低风险的方式来靶向各种生物障碍以对各种低生物利用度的治疗剂，例如肽和多肽、大分子药物和其它包括小分子的治疗剂进行非侵入性给药。专利技术概述本专利技术人发现使用在此描述的组合物对某些治疗剂进行给药时，可以改善后者在受试者中的吸收。例如，按照一个或更多实施方式的处方中的治疗剂给药，相对于该相同的治疗剂通过相似途径但是在基本上不含在此描述的中链脂肪酸的盐组分或具有较低含量的在此描述的中链脂肪酸的盐组分的组合物中的给药表现出改进的生物利用度(BA)。对该相对BA的改进可以是至少约1.5、2、3、5、10、50或100倍的。在一些方面，在此描述的组合物改善了治疗剂在胃肠道(GI)的吸收，后者通常的特征是低或零的口服生物利用度和/或吸收。这些治疗剂可以具有低或零的生物利用度，例如，在水溶液中，和本领域已知的其它口服制剂中。在至少一个方面，在此描述的组合物通过提高GI墙/壁对药物分子的通透性而改善了生物利用度。例如，在此描述的组合物可以主要通过开启GI上皮细胞间的紧密连接部来帮助透过GI墙/壁吸收，其也可以通过跨细胞吸收发生作用。本专利技术人设计了一种生产药物组合物的方法(原料药产品)，其包括制备一种包含治疗上有效量的至少一种治疗剂和中链脂肪酸盐(和其它成分一参见下文)的水溶性组合物；干燥(例如通过冻干)可溶性组合物以获得固体粉末；以及将冻干材料(固体粉末) 混悬于疏水(油性)介质，优选的蓖麻油或甘油三辛酸(包括其它成分，例如PVP和表面活10性剂和粘度改进剂一参见下文)，以生产包含在固体形式中的治疗剂和中链脂肪酸盐的混悬液，从而生产原料药产品，其必须含有至少10%以重量计的中链脂肪酸盐。固体形式可以包括颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。接下来可以将原料药产品包入胶囊中，其使用PH敏感的包衣进行包被并可以用于口服给药。 用于生产所要求的处方的典型过程如图1所示，其中胰岛素作为药物活性成分(API)的示例并且中链脂肪酸的盐是辛酸钠(Na_C8，sodium octanoate)，其也称为辛酸钠(sodium caprylate)。本专利技术阐述了产品的肠部给药，其是口服给药的模型，且以高的生物利用度从该处递送至血流。从而在一个方面本专利技术的特征是组合物。该组合物包括治疗剂和中链脂肪酸盐以及基本上疏水的介质，优选的蓖麻油，其中治疗剂和中链脂肪酸的盐是在固体形式中，例如在相同的固体形式中，例如颗粒，其通过从水介质中干燥获得，例如通过冻干水介质，且其中中链脂肪酸的盐含量以重量计为10%或更多，优选的12-15%，例如，约12%、约13%、约 14%、或约15%或约16%、或约17%，且其中组合物含有其它成分(如在此描述的)但是基本上不含膜流化剂。“膜流化剂定义为各种线性、支链、芳香和环族中链醇，特别是香叶醇和辛醇。本专利技术的组合物不是乳化剂。几乎所有给出的组合物都是油混悬液且组合物中的水含量非常低；给出的一些不是混悬液的组合物包含高含量的(约78% )辛酸且为溶液。在本专利技术的组合物中，治疗剂和中链脂肪酸盐与基本上疏水的介质紧密接触。例如，含有治疗剂和中链脂肪酸盐的粉末被包衣、浸入或悬浮于基本上疏水的介质。在生产过程中含有治疗剂和中链脂肪酸的盐和其它成分的水介质被干燥(例如通过冻干)以获得亲水组分，其是粉末形式(例如，包括多种颗粒的固体形式)，且在该粉末中的颗粒含有所有成分，即，治疗剂和中链脂肪酸盐共同在一个单独的颗粒中。固体形式可以是，例如，造粒的颗粒或冻干的颗粒。在一些实施方式中，治疗剂选自肽、多糖、多核苷酸和小分子。治疗剂可以是蛋白质。例如，治疗剂可以是胰岛素。在其它实施方式中，治疗剂是多核苷酸例如DNA或RNA化合物。在一些实施方式中，治疗剂是小分子、不溶性药物、或高度结晶的药物。治疗剂可以是生长激素。在至少一个实施方式中，治疗剂是特立帕肽。在一些实施方式中，治疗剂可以是亮丙瑞林或阿仑膦酸钠或奥曲肽。在一些实施方式中，组合物含有多种中链脂肪酸盐及其衍生物。例如，固体颗粒可以进一步含有多种中链脂肪酸盐及其衍生物。在一些实施方式中，中链脂肪酸的盐选自己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠或其组合。按照一个或更多实施方式，组合物基本上不含十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠。在一些实施方式中，中链脂肪酸是辛酸钠且辛酸钠的浓度高于10%，例如约11<%至约50%重量/重量(wt/wt)。在一些实施方式中， 基本上疏水的介质包括甘油三酯。例如，甘油三酯可以选自甘油三丁酸、甘油单油酸、甘油单辛酸和甘油三辛酸。在一些实施方式中，基本上疏水的介质包括矿物油、蓖麻油、橄榄油、玉米油、椰子油、花生油、豆油、棉籽油、芝麻油或菜籽油、或其组合。在一些实施方式中水溶性组合物含有中链脂肪酸盐，且疏水介质含有相应的中链脂肪酸；在一些特定的实施方式中中链脂肪酸盐是辛酸盐，例如辛酸钠，且中链脂肪酸是辛酸。在一些实施方式中水溶性组合物含有中链脂肪酸盐，且疏水介质含有相应的中链单甘酯或相应的中链甘油三酯或其组合；在一些特定的实施方式中，中链脂肪酸的盐是辛酸钠，且单甘酯是甘油单辛酸，甘油三酯是甘油三辛酸。在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或更多赋形剂。赋形剂可以是盐例如 MgCl2或含有铵的化合物或甘露醇。在一些实施方式中，赋形剂与治疗剂在相同的固体形式中。在一些实施方式中赋形剂是稳定剂。专利技术人出乎意料地发现虽然聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)特别是PVP-12是本领域已知的稳定剂，但是在本专利技术的制剂中其有助于增强治疗剂吸收通透性增强剂的效果。在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或更多表面活性剂。例如，表面活性剂可以选自山梨糖醇单棕榈酸(Span-40 )、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)、卵磷脂、 和甘油单油酸(GMO)。在一个或更多实施方式中，表面活性剂包括从约0. 至约6%以重量计的组合物。在优选的实施方式中，组合物是一种口服剂。例如，组合物可以填充在硬或软的胶囊中。在一些实施方式中，组合物是栓剂的形式。按照一个或更多实施方式，组合物可以是灌肠剂的形式。在一些实施方式中，当被施用于受试者时，治疗剂的生物利用度是非口服(皮下或静脉)给药的至少1.5-2%。在一些实施方式中，当被施用于受试者时，组合物提供大于 2%、大于3%、大于5%、大于10%、或大于20%或大于30本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种组合物，包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量为以重量计１０％或更多。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/097,7162008年9月17日1.一种组合物，包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量为以重量计10%或更多。2.权利要求1的组合物，其中固体形式包括颗粒。3.权利要求2的组合物，其中颗粒通过冻干或造粒来生产。4.权利要求1-3的组合物，其中，其中固体形式包括结合剂。5.权利要求1-4的组合物，其中药物组合物中的水含量以重量计低于约6%。6.权利要求5的组合物，其中药物组合物中的水含量以重量计低于约2%。7.权利要求1-4的组合物，其中固体形式的水含量以重量计低于约6%。8.权利要求7的组合物，其中固体形式的水含量以重量计低于2%。9.权利要求1-8的组合物，其中中链脂肪酸的盐具有链长度为约6至约14个碳原子。10.权利要求9的组合物，其中中链脂肪酸的盐是己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠或十四酸钠，或相应的钾或锂或铵盐或其组合。11.权利要求10的组合物，其中脂肪酸盐是辛酸钠。12.权利要求1-11的组合物，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为11% 至 40%。13.权利要求12的组合物，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为12%至 18%，优选的以重量计15%。14.权利要求1-13的组合物，其中中链脂肪酸的盐在固体形式中的含量以重量计为 50%至 90%。15.权利要求14的组合物，其中中链脂肪酸的盐在固体形式中的含量以重量计为70% 至 80%。16.权利要求1-15的组合物，其进一步包括基质形成聚合物。17.权利要求16的组合物，其中基质形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。18.权利要求17的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约2% 至约20%。19.权利要求18的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约5% 至约15%。20.权利要求19的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约 10%。21.权利要求17-20的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。22.权利要求17-20的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为约3000。23.权利要求1-22的组合物，其中组合物不含中链醇。24.权利要求1-22的组合物，其中组合物不含膜流化剂。25.权利要求I-M的组合物，其中疏水介质包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其组合。26.权利要求25的组合物，其进一步包括辛酸。27.权利要求I-M的组合物，其中疏水介质中以重量计的主要成分是蓖麻油。28.权利要求27的组合物，其中疏水介质还包括甘油三辛酸。29.权利要求I-M的组合物，其中疏水介质中以重量计的主要成分是甘油三辛酸。30.权利要求四的组合物，其中疏水介质还包括蓖麻油。31.权利要求I-M的组合物，其中疏水介质包括脂肪族、烯族、环状或芳香族化合物。32.权利要求31的组合物，其中疏水介质包括脂族化合物。33.权利要求I-M的组合物，其中疏水介质包括矿物油、石蜡、脂肪酸例如辛酸、单甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其组合。34.权利要求33的组合物，其中甘油三酯是长链甘油三酯、中链甘油三酯或短链甘油35.权利要求34的组合物，其中甘油三酯是长链甘油三酯。36.权利要求35的组合物，其中长链甘油三酯是蓖麻油或椰子油或其组合。37.权利要求33的组合物，其中疏水介质中的酯是低分子量酯。38.权利要求37的组合物，其中低分子量酯是异戊酸乙酯或醋酸丁酯。39.权利要求34的组合物，其中甘油三酯是短链甘油三酯或中链甘油三酯或其混合物。40.权利要求39的组合物，其中短链甘油三酯是甘油三丁酸且中链甘油三酯是甘油三辛酸。41.权利要求1-40的组合物，其中疏水介质进一步包括离子表面活性剂或非离子表面活性剂。42.权利要求41的组合物，其中表面活性剂是卵磷脂或胆汁盐或洗涤剂。43.权利要求41的组合物，其中表面活性剂是单甘酯、克列莫佛、聚乙二醇脂肪醇醚、 山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、Solutol HSl 15 (12-羟基硬脂酸聚氧乙烯酯)、或泊洛沙姆或其组合。44.权利要求43的组合物，其中单甘酯是甘油单辛酸、甘油单辛酸、甘油单癸酸、甘油单月桂酸、甘油单肉豆蔻酸、甘油单棕榈酸或甘油单油酸或甘油单硬脂酸或其组合。45.权利要求43的组合物，其中山梨糖醇酐脂肪酸酯包括山梨糖醇单月桂酸、山梨糖醇单油酸或山梨糖醇单棕榈酸或其组合。46.权利要求43的组合物，其中聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯包括聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)、聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸或聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸或其组合。47.权利要求I-M的组合物，其中组合物基本上包括治疗剂和中链脂肪酸盐和疏水介质。48.权利要求I-M的组合物，其中固体粉末基本上包括治疗剂和中链脂肪酸盐。49.权利要求I-M的组合物，其中疏水介质基本上包括甘油三辛酸。50.权利要求49的组合物，其中疏水介质另外包括蓖麻油和/或甘油单辛酸。51.一种组合物，包括一种混悬液，其基本上包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为10%或更多。52.权利要求51的组合物，其中疏水介质基本上包括蓖麻油、甘油单油酸和甘油三丁酸。53.权利要求51的组合物，其中疏水介质基本上包括甘油三辛酸和甘油单辛酸。54.权利要求51的组合物，其中疏水介质基本上包括蓖麻油、甘油三辛酸和甘油单辛酸。55.权利要求51的组合物，其中疏水介质包括甘油三酯和单甘酯。56.权利要求55的组合物，其中单甘酯具有与甘油三酯相同的脂肪酸根。57.权利要求55的组合物，其中甘油三酯是甘油三辛酸且单甘酯是甘油单辛酸。58.权利要求55的组合物，其中中链脂肪酸的盐在水溶性组合物中具有与中链单甘酯或中链甘油三酯或其组合相同的脂肪酸根。59.权利要求58的组合物，其中中链脂肪酸的盐是辛酸钠且单甘酯是甘油单辛酸以及甘油三酯是甘油三辛酸。60.一种组合物，包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂、至少一种中链脂肪酸的盐和基质形成聚合物，且其中基质形成聚合物在组合物中的含量以重量计为3%或更多。61.权利要求60的组合物，其中固体形式包括颗粒。62.权利要求60和61的组合物，其中基质形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。63.权利要求62的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约3% 至约20%。64.权利要求63的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约5% 至约15%，优选的含量以重量计为约10%。65.权利要求60-64的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。66.权利要求60-64的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为约3000。67.权利要求60-66的组合物，其中中链脂肪酸的盐具有链长度为约6至约14个碳原子。68.权利要求67的组合物，其中中链脂肪酸的盐是己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠或十四酸钠，或相应的钾或锂或铵盐或其组合。69.权利要求68的组合物，其中脂肪酸盐是辛酸钠。70.权利要求60-69的组合物，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为 11%至 40%。71.权利要求70的组合物，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为12%至 18%，优选的以重量计15%。72.权利要求60-71的组合物，其中疏水介质包括矿物油、石蜡、脂肪酸例如辛酸、单甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其组合。73.—种组合物，包括一种混悬液，其基本上包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂、至少一种中链脂肪酸的盐和基质形成聚合物，且其中基质形成聚合物在组合物中的含量以重量计为3%或更多。74.权利要求73的组合物，其中固体形式包括颗粒。75.—种生产药物组合物的方法，其包括制备包含治疗上有效量的至少一种治疗剂和中链脂肪酸盐的水溶性组合物；干燥可溶性组合物以获得固体粉末；以及在疏水介质中悬浮固体粉末，以生产包含在固体形式中的治疗剂和中链脂肪酸盐的混悬液，从而生产药物组合物，其中药物组合物含有以重量计10%或更多的中链脂肪酸盐。76.权利要求75的方法，其中固体形式包括颗粒。77.权利要求75和76的方法，其中水溶性组合物是水溶液。78.权利要求75-77的方法，其中通过冻干或造粒进行干燥，且其中可选的在干燥前将结合剂加入可溶性组合物。79.权利要求75-78的方法，其中干燥步骤充分移除了水分，从而药物组合物中的水含量以重量计低于约5%。80.权利要求79的方法，其中干燥步骤充分移除了水分，从而药物组合物中的水含量以重量计低于约2%。81.权利要求75-78的方法，其中干燥步骤移除了一定量的水分，从而固体粉末中的水含量以重量计低于6%。82.权利要求81的方法，其中干燥步骤移除了一定量的水分，从而固体粉末中的水含量以重量计低于2%。83.权利要求75-82的方法，其中中链脂肪酸的盐具有链长度为约6至约14个碳原子。84.权利要求83的方法，其中中链脂肪酸的盐是己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠或十四酸钠、或相应的钾或锂或铵盐或其组合。85.权利要求75-84的方法，其中脂肪酸盐是辛酸钠。86.权利要求75-84的方法，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为约 11%至约 40%。87.权利要求86的方法，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为约11%至约 28%。88.权利要求87的方法，其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为约15%。89.权利要求75-84的方法，其中中链脂肪酸的盐在固体粉末中的含量以重量计为 50%至 90%。90.权利要求89的方法，其中中链脂肪酸的盐在固体粉末中的含量以重量计为70%至 80%。91.权利要求75-90的方法，其中可溶性组合物另外包括基质形成聚合物。92.权利要求91的方法，其中基质形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。93.权利要求92的方法，其中基质形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约2%至约20%。94.权利要求93的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约5%至约 15%。95.权利要求94的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为约10%。96.权利要求92-95的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。97.权利要求92-95的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为约3000。98.权利要求75-97的方法，其中组合物基本上不含中链醇。99.权利要求75-97的方法，其中组合物基本上不含膜流化剂。100.权利要求75-97的方法，其中疏水介质包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其组合。101.权利要求100的方法，其进一步包括辛酸。102.权利要求75-101的方法，其中疏水介质中以重量计的主要成分是蓖麻油。103.权利要求102的方法，其中疏水介质还包括甘油三辛酸。104.权利要求75-101的方法，其中疏水介质中以重量计的主要成分是甘油三辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·萨拉玛，
申请(专利权)人：克艾思马有限公司，
类型：发明
国别省市：US