用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物制造技术

技术编号:7144705 阅读:165 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术披露式(I)或式(II)化合物及其对映异构体、非对映异构体和可药用盐。本发明专利技术还披露含有式(I)或式(II)化合物的药物组合物,和治疗与P38激酶活性有关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗p38激酶相关病症(p38 kinase-associatedcondition) 的咪唑并吡啶化合物和咪唑并吡嗪化合物。本专利技术还涉及含有至少一种本专利技术化合物的药 物组合物,其可用于治疗激酶相关病症如P38激酶相关病症,以及本专利技术还涉及在患者中 抑制激酶活性的方法。
技术介绍
很多种细胞因子参与炎症应答(inflammatory response),包括IL-1、 IL-6、IL-8和TNF-α。在很多种疾病中涉及细胞因子如IL-I和TNF-α的过量产生 (overproduction),这些疾病包括炎性肠病(inflammatory boweldisease)、类风湿性关节 炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣(psoriasis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、 内毒素休克(endotoxin shock)、骨质疏松(osteoporosis)、阿尔兹海默病(Alzheimer,s disease)禾口充血性心力衰竭(congestive heart failure)等。 人类患者中的证据表明细胞因子的蛋白拮抗剂对于治疗慢性炎性疾病(chronic inflammatory disease)是有效的,所述蛋白拮抗剂如TNF-α的单克隆抗体(Enbrel) 和可溶性 TNF-α 受体-Fc 融合蛋 白(solubleTNF-αreceptor-Fc fusion protein) (Etanercept)。TNF-α的生物合成应答于外部刺激如促细胞分裂原(mitogen)、传染性生物体 或创伤而发生在多种细胞类型中。产生TNF-α的重要介质为促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein (MAP) kinase) 。 3 @ if Bl jS 胃 # 禾中 jS if束Ij if (stress stimuli)包括但不限于促炎细胞因子(proinflammatorycytokine)、内毒素、紫外线和渗 透压休克(osmotic shock)而被活化。一种重要的MAP激酶是p38激酶,也称为细胞因子抑制性抗炎药结合蛋白 (cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (CSBP)或 IK。 p38的活化需要通过上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶(p38isozyme)的 Thr-Gly-Tyr基序特征中的苏氨酸和酪氨酸进行双重磷酸化(dual phosphorylation)。存 在p38的四种已知的同工型,即ρ38α、ρ38β、ρ38γ禾口 ρ38δ。α禾Π β同工型在炎症细胞 中表达,并且是产生TNF-α的关键介质。在细胞中抑制ρ38α和β酶导致TNF-α表达水 平降低。此外,在炎性疾病的动物模型中给药Ρ38 α和β抑制剂已证明所述抑制剂对于治 疗那些疾病是有效的。因此,所述Ρ38酶在由IL-I和TNF-α介导的炎性过程中发挥重要 的作用。所报道的抑制p38激酶和细胞因子如IL-I和TNF-α的用于治疗炎性疾病 的化合物披露在以下文献中=Scios, Inc的美国专利6,277,989和6,130,235 ;Vertex Pharmaceuticals Inc 的美国专利 6,147,080 禾口 5,945,418 ;Smith-Kline Beecham Corp. 的美国专利 6,251,914,5, 977,103和 5,658,903 ;G. D. Searle & Co.的美国专利 5,932,576 和 6,087,496 ;Astra Zeneca 的 PCT专利技术者乔治.V.德卢卡, 吴红, 约翰.海因斯 申请人:百时美施贵宝公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其同位素体、对映异构体、非对映异构体和可药用盐:其中:R1选自:任选取代的噻唑基、任选取代的噻吩基和任选取代的吡唑基;R2选自:任选取代的低级烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基和任选取代的环烯基;R3选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的羟基低级烷基、羧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷氧基羰基甲基、任选取代的氨甲酰基、任选N-取代的氨甲酰基甲基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的氨基和任选取代的酰胺基;以及R4选自氢和任选取代的烷氧基羰基,条件是式I化合物不是选自以下化合物之一:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:约翰海因斯
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司
类型:发明
国别省市:US

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