本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物，在式（Ｉ）中，Ａ为任选取代的杂芳基。所述化合物可以用于治疗由酰基ｃｏＡ－二酰甘油酰基转移酶１（ＤＧＡＴ１）所介导的疾病，例如代谢障碍。本发明专利技术也提供了治疗此类疾病的方法以及用于此类治疗的化合物和组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗酰基CoA-二酰甘油酰基转移酶I(DGATl)介导的障碍(例如 代谢障碍)的化合物。本专利技术同样提供治疗此类障碍的方法，以及用于治疗的化合物和组 合物等。
技术介绍
尽管甘油三酯(也称作“三酸甘油酯”)对正常生理机能起必需作用，但是过量的 甘油三酯积聚会导致肥胖，特别是当这种情况出现在非脂肪组织中时，肥胖与胰岛素抗性 有关。肥胖会增加许多普通和严重病症的风险，所述病症包括冠心病、高血压、血脂异常、动 脉粥样硬化、II型糖尿病、中风、骨关节炎、限制性肺病、睡眠呼吸暂停症、特定类型的癌症 和炎症。肥胖的治疗标准方法为限制卡路里以及增加锻炼。然而，此类途径很少成功，因此， 需要药物治疗来纠正这些代谢障碍。因此这些病症的潜在治疗方法包括抑制甘油三酯的合成。二酰甘油酰基转移酶G3GAT)为在甘油三酯生物合成的最后步骤中进行催化的 酶。DGAT催化1，2-二酰基甘油和脂肪酰基-CoA的偶合，生成辅酶A和甘油三酯。已鉴定 的显示DGAT活性的两种酶为DGAT1 (酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶1) 和 DGAT2(酰基 coA- 二酰基甘油酰基转移酶 2) 。DGATl和DGAT2不具有显著的蛋白序列同源性。然而重要的是，敲除DGATl的 小鼠免于高脂肪饮食诱导的增重以及胰岛素抗性。敲除DGATl的小鼠的表型表明DGATl抑制剂可以用于治疗肥胖以及与肥胖相关的 并发症。因此，人们需要抑制DGATl活性的化合物。
技术实现思路
专利技术人发现式⑴化合物可以用于抑制DGATl活性。因此，在本专利技术的第一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物2.权利要求1的化合物，其中Q独立为(；_6亚烷基、Cp6杂亚烷基、C2_6亚链烯基、C2_6杂亚链烯基、0、S、NR8或-C(0)-， 其中R8为H或任选取代的Cp6烷基；并且R7b为任选取代的C3,环烷基、C3_10杂环烷基、C6_14芳基或含有5-13个环成员的杂芳基。3.权利要求1的化合物，其中s= 1并且r = 1。4.权利要求1的化合物，其中s= 1并且r = 0。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R6为H或任选取代的Cp6烷基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为任选取代的C1,烷基、C1,杂烷 基、-(Alkb) g-C3_10 环烷基、-(Alkb) g-C3_10 杂环烷基、C2_1(1 链烯基、C2_1(1 杂链烯基、-(Alkb) g-C3_1Q 环烯基、-(Alkb) g-C3_1(1 杂环烯基、C2_10 炔基、C2_1(1 杂炔基、-(Alkb)g-C6_14 芳基、-(Alkb)g-杂 芳基(其中杂芳基含有5-13个环成员)。7.权利要求6的化合物，其中R3为任选取代的C1,烷基、C1,杂烷基、-(Alkb)g-C3,环 烷基、-(Alkb)g-C3,杂环烷基、-(Alkb)g-C6_14芳基、-(Alkb)g-杂芳基(其中杂芳基含有5、6、9或10个环成员)。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为H或任选取代的Cp6烷基。9.权利要求8的化合物，其中R4为H。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1和R2独立为H或任选取代的Cp6烷基 或 _(Alk。)h_ 苯基。11.权利要求10的化合物，其中R1和R2独立为任选取代的Cp6烷基，或R1为任选取代 的Cp6烷基并且R2为任选取代的-(Alke)h-苯基。12.权利要求10或权利要求11的化合物，其中Alke为任选取代的Cp6亚烷基并且h=1。13.权利要求10的化合物，其中R1和R2均为甲基。14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5为H或任选取代的Cp6烷基或Cp6杂烷基。15.权利要求14的化合物，其中R5为H。16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1和R4—起形成任选取代的C3_5亚烷基、 C3-S亚链烯基、c3_5杂亚烷基或c3_5杂亚链烯基。17.权利要求16的化合物，其中R1和R4—起形成任选取代的C3_5亚烷基。18.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1和R2—起形成任选取代的C2_8亚烷基、C2_8亚链烯基、C2_8杂亚烷基或C2_8杂亚链烯基。19.权利要求18的化合物，其中R1和R2—起形成任选取代的C2_8亚烷基或C2_8杂亚烷基。20.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R1和R5—起形成任选取代的C2_4亚烷基、 c2_4亚链烯基、c2_4杂亚烷基或c2_4杂亚链烯基。21.权利要求20的化合物，其中R1和R5—起形成任选取代的C2_4亚烷基。22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中除了A以外的基团上的任选的取代基 独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2、-CN、-NH6烷基)20_、-CO2H, -CO2CV6烷 基、-S03H、-SOC卜6 烷基、-SO2CV6 烷基、-SO3CV6 烷基、-OC ( = 0) OC1^6 烷基、_C( = 0)H、-C(= 0) CV6 烷基、-OC ( = 0) Cp6 烷基、=0、-N(Cp6 烷基)2、-c( = 0)NH2、-C ( = 0) N(C1-J5 烷 基)2、-N(C1^6 烷基)C( = 0)0(0^ 烷基)、-Nd6 烷基)C( = 0)Ν((ν6 烷基)2、-OC( = 0) N((V6 烷基)2、-Nd6 烷基)C( = 0)Cp6 烷基、-C( = S)N(C1^6 烷基)2、-N((V6 烷基)C(= S) CV6 烷基、-SO2N (Cp6 烷基)2、-N (C1^6 烷基)SO2Ch6 烷基、-N (Cp6 烷基)C (=幻 N (Cp6 烷 基)2、-Nd6烷基)SO2N((V6烷基)2、-CV6烷基、-CV6杂烷基、_C3_6环烷基、_C3_6杂环烷 基、-c2_6链烯基、-c2-6杂链烯基、-C3_6环烯基、-c3_6杂环烯基、-c2_6炔基、-c2-6杂炔基、-Zu-CV6 烷基、-zu-c3_6环烷基、-zu-c2_6链烯基、-zu-c3_6环烯基或-zu-c2_6炔基，其中Zu独立为0、S、NH或N (C1-J5烷基)。23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中A为任选取代的含有5个环成员的杂芳基。24.权利要求23的化合物，其中A为25.权利要求M的化合物，其中A为26.权利要求23的化合物，其中A为27.权利要求23的化合物，其中A为28.权利要求23的化合物，其中A为29.权利要求23的化合物，其中A为30.权利要求1-22中任一项的化合物，其中A为任选取代的含有6个环成员的杂芳基。31.权利要求30的化合物，其中A为32.权利要求1-22中任一项的化合物，其中A为任选取代的含有10个环成员的杂芳基。33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中除了Rltla和Rltlb之外A上的任何任选取 代基独立为卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-NO2, -CN、-N+(C1^6烧基)20_、-CO2H, -CO2C1^6烷 基、-S03H、-SOC卜6 烷基、-SO2CV6 烷基、-SO3CV6 烷基、-OC ( = 0) OC1^6 烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：Ｒ３为Ｈ或任选取代的Ｃ１－１０烷基、Ｃ１－１０杂烷基、－（Ａｌｋｂ）ｇ－Ｃ３－１０环烷基、－（Ａｌｋｂ）ｇ－Ｃ３－１０杂环烷基、Ｃ２－１０链烯基、Ｃ２－１０杂链烯基、－（Ａｌｋｂ）ｇ－Ｃ３－１０环烯基、－（Ａｌｋｂ）ｇ－Ｃ３－１０杂环烯基、Ｃ２－１０炔基、Ｃ２－１０杂炔基、－（Ａｌｋｂ）ｇ－Ｃ６－１４芳基、－（Ａｌｋｂ）ｇ－杂芳基（其中杂芳基含有５－１３个环成员），其中Ａｌｋｂ为任选取代的Ｃ１－６亚烷基或Ｃ１－６杂亚烷基，ｇ为０或１；ｒ为０或１；Ｚ为Ｏ或ＮＲ６，其中Ｒ６为Ｈ或任选取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６杂烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｃ３－６杂环烷基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６杂链烯基、Ｃ３－６环烯基、Ｃ３－６杂环烯基、苯基或含有５或６个环成员的杂芳基；ｓ为０或１；Ｍ为－Ｃ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）ｔ－，其中ｔ为１或２；Ｒ４为Ｈ或任选取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６杂烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｃ３－６杂环烷基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６杂链烯基、Ｃ３－６环烯基、Ｃ３－６杂环烯基、苯基或含有５或６个环成员的杂芳基；Ｒ１和Ｒ２独立为Ｈ或任选取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６杂烷基、－（Ａｌｋｃ）ｈ－Ｃ３－６环烷基、－（Ａｌｋｃ）ｈ－Ｃ３－６杂环烷基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６杂链烯基、－（Ａｌｋｃ）ｈ－Ｃ３－６环烯基、－（Ａｌｋｃ）ｈ－Ｃ３－６杂环烯基、－（Ａｌｋｃ）ｈ－苯基或－（Ａｌｋｃ）ｈ－杂芳基（其中杂芳基含有５或６个环成员），其中Ａｌｋｃ独立为任选取代的Ｃ１－６亚烷基或Ｃ１－６杂亚烷基，ｈ独立为０或１；Ｒ５为Ｈ或任选取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６杂烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｃ３－６杂环烷基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６杂链烯基、Ｃ３－６环烯基、Ｃ３－６杂环烯基、苯基或含有５或６个环成员的杂芳基；或者下列情况之一：Ｒ１和Ｒ４一起形成任选取代的Ｃ３－５亚烷基、Ｃ３－５亚链烯基、Ｃ３－５杂亚烷基或Ｃ３－５杂亚链烯基；Ｒ１和Ｒ２一起形成任选取代的Ｃ２－８亚烷基、Ｃ２－８亚链烯基、Ｃ２－８杂亚烷基或Ｃ２－８杂亚链烯基；或Ｒ１和Ｒ５一起形成任选取代的Ｃ２－４亚烷基、Ｃ２－４亚链烯基、Ｃ２－４杂亚烷基或Ｃ２－４杂亚链烯基；Ａ为任选取代的含有５－１３个环成员的杂芳基；ａ为０－３；ｂ为０－３；Ｒ１０ａ为－Ｑ－Ｒ７ａ且Ｒ１０ｂ为－Ｒ７ｂ，其中Ｑ独立为任选取代的Ｃ１－６亚烷基、Ｃ１－６杂亚烷基、Ｃ２－６亚链烯基或Ｃ２－６杂亚链烯基或Ｏ、Ｓ、ＮＲ８或－Ｃ（Ｏ）－，其中Ｒ８为Ｈ或任选取代的Ｃ１－６烷基；并且Ｒ７ａ为Ｈ或任选取代的Ｃ１－１０烷基、Ｃ１－１０杂烷基、Ｃ３－１０环烷基、Ｃ３－１０杂环烷基、Ｃ６－１４芳基或含有５－１３个环成员的杂芳基；Ｒ７ｂ为任选取代的Ｃ１－１０烷基、Ｃ１－１０杂烷基、Ｃ３－１０环烷基、Ｃ３－１０杂环烷基、Ｃ６－１４芳基或含有５－１３个环成员的杂芳基；前提是Ｒ３和Ｒ４中至少一个不为Ｈ。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·福斯特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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