核苷环状磷酸酯制造技术

用于治疗哺乳动物中的病毒感染的核苷衍生物的环状磷酸酯，其是由下述结构表示的化合物、它的立体异构体、盐（酸或碱加成盐）、水合物、溶剂化物或其结晶形式：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及核苷环状磷酸酯和它们作为治疗病毒疾病的药剂的应用。这些化合物 是RNA-依赖性的RNA病毒复制的抑制剂，且可以用作HCVNS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制 的抑制剂，并用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。本专利技术提供了新颖的化学化合物和这些 化合物单独地或与其它抗病毒药剂组合地用于治疗HCV感染的应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问 题，有大量的受感染个体，估计占世界人口的2-15%。根据美国疾病控制中心的数据，单美 国估计就有450万受感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿受感染人口， 并且每年有至少300-400万人被感染。一旦被感染，约20%的人可清除病毒，但其余的人在 其余生中将携带HCV。10-20%的慢性受感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。通过 污染的血液和血液制品、污染的针或性行为以及从受感染的母亲或怀孕母亲垂直地到其后 代，胃肠外地传播该病毒性疾病。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素α或联合使 用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，由于耐药性快速发展，所述治疗取得有限的临床益处。 此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治 疗剂。HCV病毒体是有包膜的正链RNA病毒，其具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基 因组序列，所述单寡核糖核苷酸基因组序列编码约3，010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋 白产物由结构蛋白C、El和Ε2,以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、和NS5A和NS5B组 成。认为非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化机制。NS3蛋白酶释放NS5B，即来自多蛋白 链的RNA依赖性的RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的， 所述单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合 体中的必要组分(K. Ishi，等人，肝病学 Ofeptology)，1999，29 :1227-1235 ；V. Lohmann，等 人，病毒学(Virology) ,1998，249 :108-118)。HCV NS5B聚合酶的抑制会阻止双链HCV RNA 的形成，因而构成发展HCV-特异性的抗病毒疗法的具有吸引力的方法。HCV属于具有许多共性的很大的病毒家族。15黄病毒科(Flaviviridae)病毒病毒的黄病毒科家族包括至少三个不同的属瘟病毒属(pestiviruses)，它可导 致牛和猪的疾病；黄病毒属(flavivruses)，它是导致诸如登革热和黄热病等疾病的主要 原因；和丙型肝炎病毒属Ofepaciviruses)，其唯一成员是HCV。基于血清学相关性的分组， 黄病毒属包括超过68个成员(Calisher等人，基因病毒学杂志(J. Gen. Virol), 1993, 70, 37_4；3)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(病毒学领域(Fields Virology), 编 者:Fields, B. N. , Knipe, D. Μ.,禾口 Howley, P. Μ. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, ΡΑ, 1996，第31章，931-959)。全球关心的与人类疾病相关的黄病毒属包括 登革出血热病毒(Dengue Hemorrhagic Fever viruses) (DHF)、黄热病病毒、休克综合征 (shock syndrome)和日本脑炎病毒(Halstead, S. B. , Rev. Infect. Dis. , 1984,6, 251-264 ； Halstead, S. B.，科学(Science)，239 :476-481,1988 ；Monath, T. P.，新英格兰医学杂志 (New Eng. J. Mef)，1988，319，64 1-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型性猪瘟病毒(classical swine fever virus) (CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊边界病病毒(border disease virus) (BDV) (Moennig，V.等人病毒学研究进展(Adv. Vir. Res.) 1992，41，53-98)。家畜(牛、猪 和绵羊)的瘟病毒感染造成世界范围内巨大的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病，且对于 家畜产业具有显著的经济重要性(Meyers，G.和Iliiel，H.J.，病毒学研究进展(Advances in Virus Research), 1996,47,53-118 ；Moennig V.，等人，病毒学研究进展(Adv. Vir. Res). 1992，41，53-98)。尚未像动物瘟病毒那样充分表征人的瘟病毒。然而，血清学研究显 示，人类中有相当多的瘟病毒暴露。瘟病毒属和丙型肝炎病毒属是黄病毒科家族内密切相关的病毒属。该家族内其它 密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-样病原体、GB病毒-B和GB病毒_C(也称为G 型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多感染人体的密切相关但 基因型不同的病毒组成。至少有6种HCV基因型和超过50种亚型。由于瘟病毒和丙型肝 炎病毒之间的相似性，加上丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研 究中经常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传组构非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开 放阅读框(ORF)，其编码病毒复制所需的所有病毒蛋白。这些蛋白表达为多蛋白，所述多蛋 白被细胞和病毒编码的蛋白酶在翻译同时加工和在翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负 责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于接近羧基末端之内。2/3的ORF被称为非结构(NS) 蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非结构蛋白部分的基因组构和多蛋白加工非常相 似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒二者，按照从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基 末端的先后次序，成熟的非结构(NS)蛋白由？7、赂2、赂3、赂4六、赂48、赂5六和赂58组成。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有这样的序列结构域，所述序列结构域是特 定蛋白功能的特征。例如，两组内病毒的NS3蛋白都具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特有的氨 基酸序列基序(Gorbalenya 等人，自然(Nature)，1988，333，22 ；Bazan 和 Fletterick 病 毒学(Virology)，1989，171,637-639 ;Gorbalenya 等人，核酸研究(Nucleic Acid Res.), 1989，17,3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有RNA-指导的RNA 聚合酶特有的基序(Koonin, Ε. V.和 Dol ja，V. V.，Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993，28,375-430)。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能是直 接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶负责OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．由式Ｉ表示的化合物、它的立体异构体、盐（酸或碱加成盐）、水合物、溶剂化物、氘化的类似物或其结晶形式：其中Ｒ１是氢、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列至少一个取代：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＨＲ′２＋、ＮＲ′３＋、低级烷基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的低级烷基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ２－Ｃ６低级烯基、Ｃ２－Ｃ６低级炔基，诸如Ｃ≡ＣＨ，、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ２－Ｃ６低级炔基、Ｃ１－Ｃ６低级烷氧基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ１－Ｃ６低级烷氧基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ或ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′；Ｒ２是Ｈ、任选地取代的烷基（包括低级烷基）、氰基（ＣＮ）、ＣＨ３、乙烯基、Ｏ－烷基、Ｏ－（低级烷基），包括ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、羟基烷基，即－（ＣＨ２）ｏＯＨ，其中ｏ是１－１０、羟基低级烷基，即－（ＣＨ２）ｐＯＨ，其中ｐ是１－６，包括羟基甲基（ＣＨ２ＯＨ））、氟代甲基（ＣＨ２Ｆ）、叠氮基（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、乙炔基炔（任选地被取代）或卤素，包括Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；Ｒ３是Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ或ＣＮ；Ｘ是Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、卤素、ＮＨ２或Ｎ３；碱基是由下述结构表示的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基：其中Ｚ是Ｎ或ＣＲ９；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７和Ｒ８独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＨＲ′２＋、ＮＲ′３＋、杂环、低级烷基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的低级烷基、Ｃ２－Ｃ６低级烯基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ２－Ｃ６低级烯基、Ｃ２－Ｃ６低级炔基，诸如Ｃ≡ＣＨ、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ２－Ｃ６低级炔基、Ｃ１－Ｃ６低级烷氧基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ１－Ｃ６低级烷氧基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ或ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′；Ｒ９是Ｈ、卤素（包括Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２低级烷基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的低级烷基、Ｃ２－Ｃ６低级烯基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ２－Ｃ６低级烯基、Ｃ２－Ｃ６低级炔基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ２－Ｃ６低级炔基、Ｃ１－Ｃ６低级烷氧基、卤（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）代的Ｃ１－Ｃ６低级烷氧基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ或ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′；其中Ｒ′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于ＮＲ′２或ＮＨＲ′２＋的情形，每个Ｒ′包含至少一个Ｃ原子，所述至少一个Ｃ原子彼此独立或连接到一起形成包含至少２个碳原子的杂环，且其中对于ＮＲ′３＋的情形，每个Ｒ′包含至少一个彼此独立的Ｃ原子，或每个Ｒ′包含至少一个Ｃ原子，其中至少２个Ｒ′连接到一起形成包含至少２个碳原子的杂环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜锦发，
申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US