作为神经退行性疾病诊断／预后指示物的谷氨酰胺酰环化酶制造技术

本发明专利技术涉及用谷氨酰胺酰环化酶（ＱＣ）作为诊断／预后指示物预测、诊断和预后神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病例如为阿尔茨海默氏病（ＡＤ）、轻度认知障碍（ＭＣＩ）和唐氏综合症的神经退行性变（ＮＤＳ）。还提供了用于施行所述诊断方法的结合ＱＣ的抗体的用途和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用谷氨酰胺酰环化酶作为诊断/预后指示物预测、诊断和预后神经退 行性疾病的方法，所述神经退行性疾病例如为阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍(MCI) 和唐氏综合症的神经退行性变(NDS)。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种导致痴呆的神经退行性疾病。术语“阿尔茨海默病” 和“阿尔茨海默氏病”在本领域都被使用，这些术语是等价的并到处可互换使用。第一次 检测出AD到死亡的时期可以从几年到15年，在此期间患者遭受日益增加的失去精神功能 和身体控制功能的痛苦。疾病的进展具有显著的可变性。大多数患者的进展是逐渐而不 可动摇(在30分的Folstein简易精神状态计分中每年平均失去3到4分)，大约30%的 AD病例有持续几年的延长的稳定初始平台期(Haxby J. V.等，Individual trajectories ofcognitive decline in patients with dementia of the Alzheimer type, J. Clin. Exp. Neuropsychol 14 =575-592,1992.) 0小群患者有在几年间爆发性的、迅速进展的下坡病程 (Mann, U.等，Heterogeneity in Alzheimer' s disease :Progressionrate segregated by distinct neuropsychological and cerebral metabolic profiles, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 55 :956_959，1992)。其他患者(大约同类群的10% )维持缓慢进 展，仅显现一年接一年的逐步下降(Grossi，D.等，Seniledementias, II International Symposium (pp. 97-99)，Paris John Libbey Eurotext，1988.)。该异质性的病理学、化学 和分子基础未明确。对AD进展可变性的识别代表了重要的临床认识，可以解释由“非典型” 病例所呈现的诊断困难。尽管在某些病例中AD疾病有家族性现象，但看来大部分AD病例 是非家族性的，直到最近都没有鉴定出该病的简单的生物学标记物(见下文)。现有的用于诊断AD的方法包括分析从死后的患者获得的脑脊髓液(CSF)或大 脑组织。因此，目前考虑中的标记物与可以解释从尸体检查发现的阿尔茨海默大脑的特 征的蛋白质相关。神经原纤维缠结主要由超磷酸化的tau蛋白(一种细胞骨架蛋白质) 构成。神经炎性斑含有一个淀粉样蛋白核心，所述淀粉样蛋白许多是由较大的前体蛋白 质溶蛋白性裂解产生的42个氨基酸的肽(Αβ42)。来自相同前体的该蛋白质另一形式只 含有40个氨基酸(Αβ4。)。在AD受害者的大脑中发现该蛋白质的沉积。但是，tau和上 述β淀粉样肽的改变的发生频率和强度不足以提供诊断价值，因此，基于这些蛋白质的 血液检验看起来与AD没有很好的相关。除C端可变性外，N端修饰的Αβ肽是冗余的 (Saido，Τ. C.等 Dominant and differentialdeposition of distinct beta-amyloid peptide species，Aβ N3(pE), in senile plaques. Neuron 14,457-466(1995) ；Russo， C.等 Presenilin-Imutations in Alzheimer ' sdisease. Nature 405，531-532(2000)； Saido, T.C.，Yamao, H.，Iwatsubo，Τ.禾口 Kawashima，S. Amino-and carboxyl-terminal heterogeneity of beta-amyloidpeptides deposited in human brain. Neurosci. Lett. 215，173-176(1996))。大部分的Αβ肽通过两个氨基酸进行N端截短，暴露出一个谷氨酸残基，接着被环化成焦谷氨酸(PE)，产生Αβ3(ρΕ)-42肽(Saido，Τ. C.等Dominant anddifferential deposition of distinct beta-amyloid peptide species,A β N3(pE), insenile plaques. Neuron 14,457-466 (1995) ；Saido, T. C., Yamao, H. , Iwatsubo, T.禾口 Kawashima, S. Amino-and carboxyl-terminal heterogeneity of beta-amyloidpeptides deposited in human brain. Neurosci. Lett. 215，173-176 (1996))。或者，pE 可以随着 BACEl 的 β，-裂解形成，产生 A3Nll(pE)-42(Naslund，J.等 Relative abundance of Alzheimer A β amyloid peptide variants in Alzheimerdisease and normal aging. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91,8378-8382(1994) ；Liu, K.等 Characterization of Aβ ll_40/42peptide deposition in Alzheimer ' sdisease and young Down ' s syndrome brains !implication of N-terminallytruncated Abeta species in the pathogenesis of Alzheimer' s disease. ActaNeuropathol. 112,163-174(2006))。具体 而言，ΑβΝ3 (pE)-42已被显示为散发的和家族性的AD中Αβ沉积物的主要成分(Saido， Τ. C.等 Dominant anddifferential deposition of distinct beta-amyloid peptide species，A β N3(pE), insenile plaques. Neuron 14,457-466 (1995) ；Miravalle，L 等 Amino-terminallytruncated A β peptide species are the main component of cotton wool plaques. Biochemistry 44，10810—10821 (2005))。ΑβΝ3ρΕ-42 肽和 A β 1-40/1-42 肽共同存在(Saido，Τ. C.等 Dominant anddifferential deposition of distinct beta-amyloid peptide species， A本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种诊断对象的阿尔茨海默氏病（ＡＤ）、唐氏综合症的神经退行性变（ＮＤＳ）或轻度认知障碍（ＭＣＩ）的方法，所述方法包括：（ａ）检测获得自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶（ＱＣ）或其同种型的量；和（ｂ）将检测出的生物学样品中的ＱＣ量与正常对照特征性的ＱＣ量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中的ＱＣ提高的量是ＡＤ、ＮＤＳ或ＭＣＩ的阳性指示物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HU·德穆特，
申请(专利权)人：前体生物药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE