包含ｃｄｋｓ抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合制造技术

本发明专利技术提供治疗组合，包含（ａ）如说明书所述的式（Ｉ）的化合物和（ｂ）一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶Ｉ抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及癌症治疗领域，更具体地，提供一种具有协同或加和抗肿瘤效果 的抗肿瘤组合物，包含Cdks抑制剂和烷化剂或类烷化剂和/或抗代谢剂和/或拓扑异构酶 I抑制剂。
技术介绍
众所周知，整个细胞周期的进程是由一系列的检查点控制(checkpoint controls)、也称作限制点来支配的，所述控制是由一族称作周期蛋白依赖激酶(cdks)的 酶调节的。接着，在很多水平上、例如与细胞周期蛋白结合来调节cdks本身。不同的细胞周期蛋白/cdk复合物的协调性的活化和灭活对于整个细胞周期的正 常进程是必要的。通过不同的细胞周期蛋白/cdk活化控制关键性的Gl-S和G2-M转变。人 们认为，在Gl中，细胞周期蛋白D/cdk4和细胞周期蛋白E/cdk2介导S-期开始。整个S-期 的进程需要细胞周期蛋白A/cdk2的活性，而细胞周期蛋白A/CdC2(Cdkl)和细胞周期蛋白 B/cdc2的活化是引发有丝分裂所需的。对于细胞周期蛋白和周期蛋白依赖激酶的一般参 考，参见例如 Kevin R. Webster 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998，Vol. 7 (6)，865—887。部分由于cdk活性的失调，检查点控制在肿瘤细胞中是有缺陷的。例如已经观察 至IJ，在肿瘤细胞中细胞周期蛋白E和cdks的表达改变，小鼠中cdk抑制剂p27 KIP基因的 缺失也显示出会导致癌症的发病率升高。越来越多的证据支持下列观点在细胞周期过程中，cdks是限速酶，因此代表了 治疗介入的分子靶点。特别地，直接抑制cdk/细胞周期蛋白激酶活性应该是有助于限制肿 瘤细胞无节制增殖的。W02007090794 (Nerviano Medical Sciences)披露了 cdk 抑制剂和单克隆抗 体或抗有丝分裂剂例如epothilone或紫杉烷类例如多西紫杉醇或紫杉醇的治疗组合。 W02004110455、W02004041308 和 W02003077999 (Cyclacel Ltd.)涉及 cdk 抑制剂分别和 CPT-11、吉西他滨或5-氟尿嘧啶的组合。W02005094830 (Pfizer，Inc.)描述了信号转导抑 制剂例如cdks抑制剂的组合，W02003020272 (Bristol-MyersSquibb Co.)描述了蛋白激酶 抑制剂和治疗剂的组合。仍然需要已知抗癌药的组合，以优化治疗性治疗。某些吡唑喹唑啉类(pyrazoloquinazolines)已经显示出是细胞周期蛋白依赖性 激酶、特别是Cdk2的有效抑制剂。这些化合物中的一种现在已经研制成为抗癌药。应当理 解，Cdks抑制剂阻断细胞从细胞周期G2/M期的传代(block passage) 0本专利技术提供Cdks抑制剂与已知药剂的新组合，特别适用于治疗增殖性疾病，尤其 是癌症。更具体地，本专利技术的组合作为抗肿瘤剂在治疗中是特别有用的，没有毒性和副作 用，而毒性和副作用正是与当前使用的抗肿瘤药有关的缺点。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供一种治疗组合，包含(a)式(I)的化合物权利要求1.一种治疗组合，包含(a)式(I)的化合物2.根据权利要求1的组合，其中烷化剂或类烷化剂选自氮芥类、氮丙啶类、亚硝基脲 类、三氮烯类和钼衍生物。3.根据权利要求2的组合，其中所述烷化剂或类烷化剂是替莫唑胺、奥沙利钼或卡钼。4.根据权利要求1的组合，其中所述抗代谢剂选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、 培美曲塞、甲氨蝶呤和依达曲沙。5.根据权利要求4的组合，其中所述抗代谢剂是5-氟尿嘧啶、吉西他滨或培美曲塞。6.根据权利要求1的组合，其中所述拓扑异构酶I抑制剂选自托泊替康、伊立替康、 SN-38和9-硝基喜树碱。7.根据权利要求6的组合，其中所述拓扑异构酶I抑制剂是伊立替康或托泊替康。8.根据权利要求1的组合，包含如权利要求1定义的式(I)的化合物、卡钼和培美曲塞。9.根据权利要求1-8任一的组合，其是用于同时、分别或连续使用的组合制剂。10.在治疗增殖性疾病或延迟增殖性疾病进程的方法中的根据权利要求1-8任一的组 合，其中所述方法包括给需要的个体同时、连续或分别施用所述治疗组合。11.一种药物组合物，包含权利要求1-8任一的组合与药学可接受的载体、稀释剂或赋 形剂的混合。12.如权利要求1定义的式(I)的化合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用，其中 所述治疗包括给个体同时、连续或分别施用上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自 烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂。13.如权利要求1定义的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢 剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。14.一种在有此需要的哺乳动物包括人中减轻用抗肿瘤剂的抗肿瘤治疗导致的副作用 的方法，所述方法包括以有效产生协同抗肿瘤效果的量给所述哺乳动物施用组合制剂，所 述组合制剂包含权利要求1的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代 谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂。15.一种商业包装，在适当的容器装置中包含(a)如上述定义的式(I)的化合物和(b) 一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂，其中在 各情况下所述活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在，以 及用于同时、分别或连续使用其的说明书。全文摘要本专利技术提供治疗组合，包含(a)如说明书所述的式(I)的化合物和(b)一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在。文档编号A61P35/00GK102105152SQ200980129267 公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月29日专利技术者A·马斯格里奥, E·派森逖, M·塞欧梅, V·D·克罗西 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种治疗组合，包含（ａ）式（Ｉ）的化合物：，和（ｂ）一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶Ｉ抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下所述活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·塞欧梅，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：IT