ＣＤＫ抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种能穿过血脑屏障的低分子量ＡＴＰ－竞争性ＣＤＫ抑制剂，用于治疗恶性神经胶质瘤，特别是成胶质细胞瘤。该化合物可以与一种或多种选自细胞毒性剂或细胞抑制剂的药物和电离辐射一起施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过使用能穿过血脑屏障的低分子量ATP-竞争性CDK(周期蛋白依赖 性激酶)抑制剂治疗神经胶质瘤患者。
技术介绍
恶性神经胶质瘤是高度侵入性和神经破坏性肿瘤，其最有攻击性的表现是成胶质 细胞瘤。术语“神经胶质瘤”涵盖了一类癌症，包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、寡星状细 胞瘤和室管膜瘤。神经胶质瘤最广泛使用的分类和分级方案是世界卫生组织的方案，其中 根据它们假设的分化线来给神经胶质瘤分类，也就是根据它们是否显示星状细胞、少突胶 质或室管膜细胞的特征来分类的。根据它们恶性的程度，将它们分为I至IV级。成胶质细 胞瘤(GBM)分类为IV级多形性成胶质细胞瘤。成胶质细胞瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤。在美国，每年诊断为恶性原发性 脑肿瘤的18，000名患者中超过一半具有GBM。GBM是一种间变性很强的细胞性肿瘤，具有 很高的增殖指数、微血管增殖和局灶性坏死。体征和症状取决于很多因素(脑内肿瘤的大 小、生长速度、位置)，主要表现为头痛、癫痫发作、神经学缺陷、精神状态的改变。GBM的预 后仍然是很差的。对于大多数患者而言，生存时间少于2年。Karnofsky表现状态(KPS)是 最重要的预后因素之一 KPS > 70的患者生存18个月的几率是约18%，与之相比KPS得分 较低的患者则只有13%。原发性的GBM是由胶质细胞形成的，一般具有小于6个月的临床 史，在老年患者中更为常见，并存在小细胞组织学。继发性GBM是由预先形成的低级星细胞 瘤经过数月或数年形成的，主要影响较年轻的人，并存在巨细胞组织学。神经胶质瘤的分子生物学为这种疾病的研究提供了新的认识，通过分子靶向治疗 来控制细胞信号途径失调成为新的治疗方向。复杂的遗传改变与原发性和继发性GBMs的发生有关，在原发性和次发性肿瘤中 失去了相同的遗传途径。与GBM发病学有关的主要途径有两种。第一种是由酪氨酸激酶生长因子受体介导的信号途径在几乎所 有GBMs中ras-MAP激酶信号转导级联被激活，而在约70%的GBMs中Akt被激活。的确， 也已经报道了很多酪氨酸激酶受体扩增。在该病理学以及很多其他人癌中常被中断的第二种途径是RB-⑶K-⑶KI (周期蛋 白依赖性激酶抑制剂)调节回路在40-57%的GBMs中检测到了 INK4A(也称作pl6)的缺 失，在14-33%的GBMs中鉴定出了肿瘤抑制剂视网膜母细胞瘤(RB)的缺失。总起来，在超 过80%的GBMs和50%的多形性成胶质细胞瘤中检测到了 INK4A/⑶K2/RB的变异。当前GBM的治疗选择包括手术、放射疗法和化学疗法。最广泛使用的药物是卡莫 司汀、洛莫司汀、长春新碱、丙卡巴胼、卡钼、依托泊苷和依立替康。使用这些药物的新辅助或辅助疗法显示出可以延长无病生存时间(disease-free survival)，但是不能延长总存 活时间。现在，共用替莫唑胺(TMZ)和放射疗法(RT)变成新诊断出GBM患者的新护理标 准，与单用RT相比在存活时间方面有临床上意义重大的改善(用TMZ/RT治疗的患者平均 存活时间是15个月，而单用RT治疗的患者则为12个月；TMZ/RT组的2年存活率是26%， 而RT组则为10%。尽管成功引入了 TMZ，但临床医生仍然一致认为，应当对神经胶质瘤的新活性药物 的研制进行进一步的研究。的确，仍然未能满足对治疗神经胶质瘤的新有效药物的医学需 求。本专利技术解决了这个问题。专利技术综述本专利技术提供一种低分子量的化合物，它能穿过血脑屏障，能通过抑制CDKs和酪氨 酸激酶生长因子受体_介导的信号通道来抑制与神经胶质瘤发病机制有关的两种主要途 径，并有效抑制神经胶质瘤增殖。显示所希望活性的本专利技术的化合物是一种吡唑并喹唑啉，设计用于靶向于蛋白激 酶的ATP袋。该化合物已经显示出是CDKs有效的ATP-竞争性抑制剂。出人意料地，我们 已经发现，所述化合物对TRKACThropomyosin受体激酶A)显示出显著的抑制效力。此外， 我们已经发现，所述化合物能大量进入脑中。考虑到其生物活性，本专利技术的化合物为治疗患神经胶质瘤的患者人群的研究提供 了一种新的途径。专利技术详述在第一个方面，本专利技术涉及式(I)的化合物权利要求1.式⑴的化合物2.根据权利要求1的化合物，其中所述恶性神经胶质瘤是成胶质细胞瘤。3. 一种治疗组合，包含如权利要求1定义的式(I)的化合物和(b) —种或多种选自 ；性或细胞抑制性化学药物的抗肿瘤剂和电离辐射，用于治疗恶性神经胶质瘤的方法4.根据权利要求3的治疗组合，其中所述化学药物是替莫唑胺。5.根据权利要求3和4任一的治疗组合，其中所述恶性神经胶质瘤是成胶质细胞瘤。6.一种药物组合物，其包含如权利要求1定义的式(I)的化合物与药学可接受的载体、 稀释剂或赋形剂的混合，用于治疗恶性神经胶质瘤。7.根据权利要求6的药物组合物，还包含一种或多种选自细胞毒性或细胞抑制性化学 药物的抗肿瘤剂和电离辐射，用于治疗恶性神经胶质瘤的方法中。8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述化学药物是替莫唑胺。全文摘要本专利技术提供一种能穿过血脑屏障的低分子量ATP-竞争性CDK抑制剂，用于治疗恶性神经胶质瘤，特别是成胶质细胞瘤。该化合物可以与一种或多种选自细胞毒性剂或细胞抑制剂的药物和电离辐射一起施用。文档编号A61K45/06GK102105151SQ200980129259 公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年7月29日专利技术者E·派森逖, F·法欧伦逖尼, M·塞欧梅 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗恶性神经胶质瘤的方法中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·塞欧梅，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：IT