制备食欲素受体拮抗剂的方法技术

本发明专利技术涉及制备吡啶基哌啶化合物的方法，该化合物为食欲素受体的拮抗剂，并且其用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
食欲素类化合物(orexins)(下丘泌素类化合物(hypocretins))包含两种在下 丘脑中产生的神经肽食欲素A(OX-A)( 一种33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)( 一种 28个氨基酸的肽)(Mkurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。人们发现食欲素类化合物刺 激大鼠中的食物消耗，表明这些肽作为调节剂在调节摄食行为的中枢反馈机制中的生理学 作用(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素类化合物调节睡眠和觉醒状态，这 可能为发作性睡眠或失眠症患者开辟了新的治疗途径(Chemelli R. M.等，Cell，1999，98， 437-451)。还已经表明食欲素类化合物在唤醒、报酬、学习和记忆中发挥作用(Harris，等， Trends Neurosci.，2006，29 (10)，571-577)。两种食欲素受体已经被克隆并在哺乳动物中 被表征。它们属于G蛋白偶联受体的超家族(Sakurai Τ.等，Cell，1998，92，573-585)食 欲素-1受体(0X或0X1R)对OX-A是选择性的，而食欲素-2受体(0X2或0X2R)能够结合 OX-A以及0Χ-Β。假定食欲素类化合物参与的生理学作用被认为是通过作为食欲素受体两 个亚型的0X1受体和0X2受体其中之一或两个进行表达的。发现食欲素受体存在于哺乳动物脑中，并且在病理学中可能具有很多作用，所述 病理学例如抑郁、焦虑；成瘾；强迫观念与行为的障碍；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑 性神经症；心境恶劣障碍；行为障碍；情绪紊乱；性功能障碍；性心理机能障碍、性紊乱；精 神分裂症；狂躁性抑郁；谵妄；痴呆；重度精神发育迟缓以及运动障碍例如亨廷顿氏病和图 雷特综合征；进食障碍例如食欲减退、食欲过盛、恶病质和肥胖；成瘾性摄食行为；狂饮/清 肠(purge)摄食行为；心血管疾病；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐、呕吐、恶心；哮喘；癌 症；帕金森氏病；库欣氏综合征/疾病；嗜碱性细胞腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血症；脑垂体 瘤/腺瘤；下丘脑病；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合征；肾上腺垂体疾 病；脑垂体病；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼 氏综合征(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；垂体机能减退；下丘脑性甲状腺 机能减退；下丘脑-肾上腺机能障碍；特发性高催乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑障碍； 特发性生长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；扰乱的生物学和昼夜节奏；与疾病例如神 经障碍，神经性疼痛和下肢不宁综合征相关的睡眠紊乱；心和肺疾病，急性和充血性心力 衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松；心绞痛；心肌梗死；局部缺血性或出血性中风； 蛛网膜下腔出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量降低； 偏头痛；痛觉过敏；疼痛；提高的或夸大的对疼痛的敏感度例如痛觉过敏，灼痛和异常性疼 痛；急性疼痛；烧伤疼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复合性区域疼痛综合症I和II ； 关节炎性疼痛；运动损伤性疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后疼痛； 手术后疼痛；神经痛；呕吐，恶心，呕吐；与内脏疼痛相关的病症例如肠易激综合征，和心绞 痛；偏头痛；膀胱失禁例如紧迫性失禁；对麻醉药的耐受或者对麻醉药的戒除；睡眠障碍； 睡眠性呼吸暂停；发作性睡眠；失眠；深眠状态；时差综合征；以及神经变性障碍，包括疾病 分类学上的疾病例如抑制解除-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合症；苍球-脑桥-黑质退化； 癫痫症；疾病发作以及其它与一般的食欲素系统机能不良相关的疾病。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及制备吡啶基哌啶化合物的方法，该化合物为食欲素受体的拮抗剂，并 且其用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。专利技术详述本专利技术涉及制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法权利要求-种制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法1.2.权利要求1的方法，其中所述偶合剂为1-丙基膦酸酐、草酰氯或亚硫酰氯。3.权利要求1的方法，其中使式II化合物与式III化合物相接触的步骤是在弱有机碱 的存在下进行的。4.权利要求3的方法，其中所述弱有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。5.一种制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法6.权利要求5的方法，其中所述弱有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。7.一种制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法8.权利要求7的方法，其中所述氨基保护基是BOC保护基或CBZ保护基。9.权利要求7的方法，其中所述偶合剂为1-丙基膦酸酐、草酰氯或亚硫酰氯。10.权利要求7的方法，其中使式II化合物与式III化合物相接触的步骤是在弱有机 碱的存在下进行的。11.权利要求10的方法，其中所述弱有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。12.—种制备式I化合物或其药学可接受的盐的方法13.权利要求10的方法，其中所述强有机碱为叔丁醇钠。14.一种制备式V化合物的方法15.权利要求14的方法，其中使式XIII的甲基乙烯基酮与式XII的丙二酸二甲酯相接 触的步骤，所述弱无机碱选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。在本专利技术的实施方案中，所述弱 无机碱为碳酸钾。16.权利要求14的方法，其中得到式X化合物的所述生物催化的氨基转移作用是使用 氨基转移酶进行的。17.权利要求16的方法，其中所述氨基转移酶为ATA-117。18.权利要求16的方法，其中使用氨基转移酶的所述生物催化的氨基转移作用是在乳 酸脱氢酶和葡萄糖脱氢酶的存在下进行的。19.权利要求14的方法，其中所述第一氢化物还原剂为硼氢化物还原剂。20.权利要求19的方法，其中所述硼氢化物还原剂为硼氢化钙或硼氢化钠。21.权利要求14的方法，其中所述第二氢化物还原剂为硼氢化铝锂。22.权利要求14的方法，其中所述氨基保护基是BOC保护基或CBZ保护基。23.一种制备式III化合物的方法24. 一种制备式II化合物的方法25. 一种制备式III化合物的方法全文摘要本专利技术涉及制备吡啶基哌啶化合物的方法，该化合物为食欲素受体的拮抗剂，并且其用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。文档编号C07D401/14GK102123999SQ200980128977 公开日2011年7月13日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月22日专利技术者C·梅伦, D·高夫罗, G·休斯, J·C·穆尔, J·Y·L·钟, K·M·麦隆尼, L·坎珀, M·吉拉丁-隆多, P·奥希亚, S·G·克勒 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司, 默沙东公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备式Ｉ化合物或其药学可接受的盐的方法：该方法包含：在偶合剂的存在下使式ＩＩ化合物：与式ＩＩＩ化合物相接触：得到式Ｉ化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·坎珀，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：US