用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗制造技术

本申请描述了一种包含具有治疗活性的咪唑、其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、Ｄ－环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、磷霉素二钠和多粘菌素Ｂ以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供一种包含具有治疗活性的咪唑以及细菌细胞膜或细胞壁活性剂或其 衍生物或其代谢产物的协同组合的产品，以作为用于治疗由革兰氏阳性菌引起或造成的感 染的组合制剂。
技术介绍
在人类和兽医学中，革兰氏阳性菌都是非常重要的致病菌，所述革兰氏阳性菌例 如为葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)。在 美国，1995年至1998年间，60%的医源性血液感染都与革兰氏阳性菌有关。这个比例正持 续增加。革兰氏阳性菌的抗生素耐受性的产生使得治疗变得复杂，并且可能导致发病率和 死亡率的增加。细菌的抗生素耐受性是由于在人类医学和畜牧业中大量使用这些药物、乱开处 方、以及患者不遵守治疗方案而导致的。用于治疗这些耐药性微生物(特别是革兰氏阳性 菌)的治疗方案越来越受限制。耐药性微生物的扩散和耐药性基因在细菌之间的传播加剧 了抗生素耐受性的问题。耐抗生素性的产生和扩散对成功治疗细菌感染构成的威胁是在医 疗保健和兽医学中最重要的问题之一。葡萄球菌葡萄球菌是造成严重的医疗相关性感染(HAI)的主要原因。尤其值得关注的是葡 萄球菌属菌株对抗生素(如甲氧西林(甲氧苯青霉素))产生或获得了不同程度的耐受性。 这些难以治疗的生物体通常已知的有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表 皮葡萄球菌(MRSE)。约80%的自器械相关性感染中分离得到的表皮葡萄球菌具有甲氧西 林耐受性(MRSE)，以及多重耐药性。表皮葡萄球菌对多种抗生素的耐受性以及在惰性表面 形成生物膜的能力使得治疗由这些生物体引起的感染变得更具挑战性。在美国，超过50%的金黄色葡萄球菌临床分离物对β-内酰胺甲氧西林具有 耐药性(NNIS，2004)。同样，近年来，关于动物中耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA) 的报告也越来越多(0' Mahony等，2005)；已经从狗、猫、牛、羊、鸡、兔以及马中分离出 MRSA(Devriese 和 Hommez, 1975 ；Hartmann 等，1997 ；Pak 等，1999 ；Tomlin 等，1999 ；Lee, 2003 ；Goni 等，2004 和 Weese 2004)。在人类和兽类医学中，细菌生物膜(其是包被在自身产生的聚合物基质内并且附 着于惰性或活性表面的细菌细胞的结构性群体(Costerton等，1999))是重要的问题。在畜 牧业中，细菌生物膜能够在家禽加工设备中生长(ArnOld&Silvers，2000)，并且可能导致对 感染有金黄色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治疗失败(Melchior等，2006)。在人类医疗保健 中，已经证明，细菌生物膜在包括骨科植入物在内的多种医疗设施中克隆定殖(Bahna等， 2007)。在英国，35%的髋关节假体感染由金黄色葡萄球菌所造成，从而导致脓毒性松动、骨 折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA与使用矫形设施的关联性是非常棘手的问 题，这是因为除了该生物体能够逃避免疫系统(由生物膜生长期产生)之外，其耐药谱也增大，因此，往往导致需要除掉被污染的设施，给患者造成进一步的创伤并且增加医疗成本。 通常，MRSA的定殖是产生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人体内定殖或在诸如医疗设 施等表面上的定殖的水平的措施可降低医疗设备内感染的扩散。在葡萄球菌中产生的甲氧西林耐受性不仅让所有目前可用的β -内酰胺类抗生 素无法使用，而且还通常与对多种类别的药物的耐受性有关。药物靶位的改变使得葡萄球菌(staphylcocci)对甲氧西林产生耐药性。诸如甲 氧西林等内酰胺类抗生素通过结合并且抑制被称为“青霉素结合蛋白”的蛋白而作用 于敏感菌株。这些蛋白之中的一种(ΡΒΡ2')的改变，使得内酰胺类药物不易与之结 合，则葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。这随后会导致细菌对目前可用的所有β-内酰胺 类药物产生耐药性。MRSA和MRSE感染可以用诸如万古霉素等糖肽类药物进行治疗。MRSA 和MRSE患病率的上升以及肠球菌对氨基糖苷和氨苄西林产生高的耐药水平，使得对万古 霉素的依赖性增加。这会促使产生耐万古霉素的病原体。特别值得注意的是俗称为万古霉 素中度敏感金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它 们都是多重耐药性细菌并且难以治疗。VISA和VRSA的出现意味着目前的抗生素可能对诸 如心内膜炎、菌血症和骨髓炎等人体感染的治疗是无效的。给MRSA反复感染的患者施用万古霉素导致出现VISA或VRSA菌株的风险增加。在 美国，绝大多数VISA感染都发生于经万古霉素治疗的MRSA反复感染的患者中(Appelbaum， 2006)。虽然大幅度减少使用诸如万古霉素等糖肽类药物能够降低VISA和VRSA的出现和 扩散，但是如果不采用不促使出现多重耐药性的替代化合物，这也是不实际的。梭状芽胞杆菌梭状芽胞杆菌为多重耐药性革兰氏阳性菌，其正成为目前为止最难以治疗的医疗 相关感染之一。在难辨梭状芽胞杆菌(ClostridiumdifTiciIe)相关性腹泻(CDAD)的产生 过程中，施用广谱抗生素(例如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素和头孢菌素类)起到了重要的作 用。据认为，难辨梭状芽胞杆菌的基因组存在的大量可移动的遗传因子是在该物种中观察 到多重耐药性的原因。广谱抗生素的使用减少了肠道内的细菌定殖，使得难辨梭状芽胞杆 菌过度生长。难辨梭状芽胞杆菌存活能力很强；通过形成孢子，其能在温度、乙醇和抗生素 构成的苛刻条件中存活下来，因此非常难治。在治疗难辨梭状芽胞杆菌时面临的一个关键 性的问题是其能够形成具有高度耐药性的孢子。这样，抗生素治疗通常会抑制快速生长的 梭状芽胞杆菌细胞，但不会抑制有生长力的孢子。在经过治疗后，这些孢子仍会留在哺乳动 物的肠道中，并且之后能够萌发，从而导致新的难辨梭状芽胞杆菌感染。目前可选择用来治 疗难辨梭状芽胞杆菌感染的抗生素是甲硝哔，当甲硝哔无效时则选择万古霉素。但是，这两 种药物均不能抑制梭状芽胞杆菌的孢子的生长，因此，在经过治疗后，难辨梭状芽胞杆菌感 染的复发率估计为所有案例的55%左右。最初，口服万古霉素曾是治疗CDAD的首选药物，但是由于其存在促进和选择耐万 古霉素的肠道菌群(例如肠球菌)的风险，因此仅在首轮治疗(即甲硝唑)无效的情况下才 建议使用万古霉素。最近关于难辨梭状芽胞杆菌分离物对万古霉素和甲硝唑的耐受性也有 报道，而且已经显示出这些药剂的使用增加了受感染患者粪便中耐万古霉素肠球菌(VRE) 的密度。总之，在设计新的用于治疗梭状芽胞杆菌的治疗剂时，需要考虑以下三个关键因素1.该药物必须能够杀死快速生长的多重耐药性梭状芽胞杆菌，以使患者的病情有 效缓解；2.该药物必须能够阻止梭状芽胞杆菌孢子的生长，从而最大程度地降低复发的可 能性；3.优选不会促进万古霉素耐药性扩散的药物。肠球菌近年来，耐万古霉素肠球菌(VRE)的产生是一个重大问题。肠球菌一度被视为 人类和动物肠道菌群中的无害寄居菌，但是现在其获得了对多类抗生素的耐药性，包括可 最后选择的药物-万古霉素也产生了耐受性。在美国，表现出万古霉素耐药性的屎肠球菌 (Enterococcu本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种组合物，包含具有治疗活性的咪唑、其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、Ｄ－环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素Ｂ以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔科姆·菲利普·扬，
申请(专利权)人：e生物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB