通式（Ｉ）的化合物，或其药学上可接受的盐，其为ＧＰＣＲ（ＧＰＲ１１９）激动剂并且用于治疗糖尿病和肥胖。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术针对G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本专利技术针对GPR119激动剂， 其用于治疗肥胖，例如作为饱腹感、代谢综合症的调节剂，以及用于治疗糖尿病。
技术介绍
肥胖的特征在于相对于身体大小的过度的脂肪组织量。临床上，通过身体质量指 数(BMI ；重量(kg)/高度(m)2)或腰围来评估身体脂肪量。当BMI在30以上时则认为个 体是肥胖的，并且超重有确定的医学后果。在一段时间，增加的体重(特别是由于腹部体脂 肪)与糖尿病、高血压、心脏病，以及许多其他健康并发症风险的增加有关，已经是公认的 医学观点，所述其他健康并发症是例如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸系统问题、背痛 以及甚至某些癌症。用于治疗肥胖的药理学方法主要涉及到通过改变能量摄取和消耗之间的平衡来 降低脂肪量。许多研究已经明确肥胖与涉及能量体内平衡调节的脑神经元回路之间的关 系。直接和间接的证据提示除了许多神经肽通路(例如神经肽Y和黑素皮质素)以外，5-羟 色胺能的、多巴胺能的、肾上腺素能的、胆碱能的、内源性大麻素的、阿片样的和组胺能的通 路涉及到能量摄取和消耗的中枢控制。下丘脑中枢也能感受到参与体重和肥胖程度维持的 外周激素，例如胰岛素和瘦素，以及脂肪组织衍生的肽。针对与胰岛素依赖型I型糖尿病和非胰岛素依赖型II型糖尿病有关的病理生理 学的药物具有许多潜在的副作用，并且在高比例的患者中不能够充分地治疗血脂障碍和高 血糖症。通常治疗集中于个体患者的需要，使用节食、锻炼、降血糖剂和胰岛素，但是始终需 要新的抗糖尿病剂，特别是可能具有更少副作用的耐受性更好的试剂。相似的，代谢综合症(综合症X)将人们置于高风险的冠状动脉疾病，其特征在于 一连串的风险因素，包括向心性肥胖(在腹部区域的过量脂肪组织)、葡萄糖耐受性减低、 高甘油三酯和低HDL胆固醇，以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未治疗或不充分控 制的代谢综合症有关的确定的病症。始终需要新的抗肥胖和抗糖尿病剂，特别是具有更少副作用的耐受性良好的试 剂。GPRl 19 (以前被称为 GPR116)是 GPCR，其在 W000/50562 中被确定为 SN0RF25，该 专利公开了人类和大鼠的受体，US 6，468，756也公开了小鼠受体(登录号AAN95194(人 类)，AAN95195 (大鼠)禾Π ΑΝΝ95196 (小鼠))。在人类中，GPRl 19表达于胰腺、小肠、结肠和脂肪组织。人类GPR119受体表达谱 显示了其作为治疗肥胖和糖尿病靶点的潜在效用。国际专利申请 W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公开了作 为GPRl 19受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 以及 W02007/1162^ 公 开了 GPRl 19受体激动剂。本专利技术涉及GPR119激动剂，其用于治疗糖尿病和作为例如治疗肥胖和代谢综合 症的饱腹感外周调节剂。
技术实现思路
通式⑴的化合物权利要求1.本专利技术针对通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z代表苯基或包含多达 两个N杂原子的如权利要求1定义取代的6元杂芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z代表如权利要求1定 义的取代的苯基。4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z被-SO2Me或-CONHRd 取代，其中Rd是氢、5元杂环基、C1^3烷基或被氨基或一个或两个羟基取代的C2_3烷基，并且 其中Z任选地被一个或两个甲基取代。5.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其 中-W-X-Y-是-O-CH2-CH2-CRy-,其中Ry是氢或甲基。6.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中d和e代表2。7.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rx是氢。8.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是C2-5 焼基。9.通式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐10.按照实施例1至142任意一项所定义的通式(I)的化合物，或其药学上可接受的11.一种包含根据权利要求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及 药学上可接受载体的药物组合物。12.一种用于治疗其中GPR119发挥作用的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要 它的受试者有效量的根据权利要求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 的步骤。13.—种调节饱腹感的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。14.一种治疗肥胖的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。15.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。16.一种治疗代谢综合症(综合症X)、葡萄糖耐受性减低、高脂血症、高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，所述方法包括给予需要它的患者有效量的根 据权利要求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。17.用作药物的根据权利要求1至10任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。18.根据权利要求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在生产用于 治疗或预防根据权利要求12至16任意一项定义的疾病或病症的药物中的用途。19.根据权利要求1至10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗 或预防根据权利要求12至16任意一项定义的疾病或病症。全文摘要通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其为GPCR(GPR119)激动剂并且用于治疗糖尿病和肥胖。文档编号C07D413/14GK102089298SQ200980126968 公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月10日专利技术者J·凯利, L·S·伯伦特, M·C·T·法伊夫, M·J·普罗克特, R·P·吉瓦兰特纳姆, W·格特里尔 申请人:普洛希典有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术针对通式（Ⅰ）的化合物，或其药学上可接受的盐：Ｚ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－＊＊＊（Ⅰ）其中Ｚ是苯基或含有多达四个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子的５或６元杂芳基，其中任何一个可以任选地被一个或多个选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］氟烷基、Ｃ↓［１－４］羟基烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、ＯＲ↑［１］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］、ＮＲ↑［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－（４至７元杂环基）或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－（５至６元杂芳基）的取代基取代；ｍ是０、１或２；ｊ是０、１或２；Ｗ和Ｙ独立地为键、任选地被羟基或Ｃ↓［１－３］烷氧基取代的直链或支链Ｃ↓［１－４］亚烃基，或直链或支链Ｃ↓［２－４］亚烯基；Ｘ 选自ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（卤素）、ＣＦ↓［２］、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ↑［５］、ＣＨ（ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５５］）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］、ＮＲ↑［２］Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］；Ｒ↑［ｘ］是氢或羟基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１１］独立地为氢、Ｃ↓［１－５］烷基，其任选地被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、Ｃ↓［３－７］杂环基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］或Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］取代；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１１］独立地可以为Ｃ↓［３－７］环烷基或杂环基，其中所述环可以被一个或多个选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］氟烷基、ＯＲ↑［６］、ＣＮ、ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］或ＮＯ↓［２］的取代基取代；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１１］一起可以形成５或６元杂环，其任选地被羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］羟基烷基或ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］取代，并且任选地包含另外的选自Ｏ或ＮＲ↑［２］的杂原子；或者Ｒ↑［１１］是Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［２］独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或者Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］可能形成４至７元杂环，其任选地包含另外的选自Ｏ或ＮＲ↑［２］的杂原子；Ｒ↑［３］是＊＊＊其中Ｔ和Ｕ之一是Ｏ且另一个是Ｎ；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－３］羟基烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］氟烷基、－（Ｃ↓［１－３］亚烃基）↓［ｋ］－Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］、－（Ｃ↓［１－３］亚烃基）↓［ｋ］－Ｃ↓［３－６］环烷基或－（Ｃ↓［１－３］亚烃基）↓［ｋ］－４至６元杂环基，其中所述环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基或氟取代；ｋ是０或１；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５５］独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５５］一起可以形成５或６元杂环；或ＮＲ↑［５］可能代表ＮＳ（Ｏ）↓［２］－（２－ＮＯ↓［２］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］）；Ｒ↑［６］独立地选自氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；ｄ是０、１、２或３；并且ｅ是１、２、３、４或５，其条件是ｄ＋ｅ是２、３、４或５。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·S·伯伦特，
申请(专利权)人：普洛希典有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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