用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的新制备方法，特别涉及基于铁（ＩＩＩ）的磷酸盐吸附剂的制备和分离方法，所述吸附剂显示出有价值的药理性质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的新方法、其用途以及含有其的药物组 合物。本专利技术提供了用于制备基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备方法。具体而言， 提供了以易于包装的形式(例如作为适于直接填充小囊的干燥粉末)制备和分离基于铁 (III)的磷酸盐吸附剂的方法。磷对于骨矿化、细胞结构、遗传编码和能量代谢而言是关键的。存在多种有机和无 机形式。磷存在于几乎所有食物中，饮食形式的GI吸收是非常有效的。磷内稳态通常通过 数种机制(肾脏排泄、细胞释放、激素控制等)来维持。当磷负荷(来自GI吸收、外源性施 用或细胞释放)超过肾脏排泄和组织吸收时，则出现高磷酸盐血。由于饮食中含有高水平的磷酸盐以及现有技术中可获得的或所记载的磷酸盐吸 附剂具有相对低的吸附能力，因而有必要以高剂量施用这样的吸附剂以有效地控制磷酸盐 的血液水平。因此，需要提供可用作药物的具有高的磷酸盐结合能力的磷酸盐吸附剂。而且，还需要提供特征在于在生理条件下铁的释放和吸收减少的磷酸盐吸附剂。 而且，还需要提供这样的制备方法其产生均勻和稳定的并且能够被容易地配制和/或包 装的吸附剂，并且可以在不影响吸附剂的性质、即其磷酸盐结合能力的情况下以大规模进 行。已经出人意料地发现通过在多核铁的制备过程期间使用专用的反应条件，能够 制备其磷酸盐结合能力高于现有技术的磷酸盐吸附剂、特别是高于现有技术中记载的基于 铁的磷酸盐吸附剂的基于多核铁(III)的磷酸盐吸附剂。为了获得可用作药物的基于铁的复合物，获得产生具有可重现的高的磷酸盐结合 能力的产物的制备方法是有必要的。在大规模放大的情况下必需特别地满足该需要。已经 出人意料地发现通过采用适当的反应条件、即通过在热应激期间使用稳定剂如蔗糖和/ 或通过经温和方法如喷雾干燥或流化床喷雾干燥对产物进行分离，能够制备大量的均勻的 基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，例如从数克一直到工业规模。根据本专利技术，本专利技术的药物组合物指含有本专利技术的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂 的药物组合物。本专利技术包括制备组合物的方法，该方法包括下列步骤(i)将铁(III)盐的水性溶液与碱如碱的水性溶液混合、例如同时混合，形成pH为 3至10、例如4至9、例如6至8、优选约7的混悬液；将该混悬液静置；(ii)分离所形成的沉淀，任选进行洗涤、例如用水进行洗涤；(iii)将沉淀混悬、例如混悬于水中，得到以混悬液的重量计算铁含量为约3至 16%的混悬液；(iv)加入一种或多种碳水化合物和/或腐殖酸，得到所分离固体的铁含量为约10 至约50%重量铁的混悬液；和(ν)通过过滤、滗析、喷雾干燥或流化床喷雾干燥、优选喷雾干燥或流化床喷雾干 燥、最优选流化床喷雾干燥，分离所得的磷酸盐吸附剂。在步骤(i)中，铁(III)盐的水性溶液与碱的水性溶液首先发生成核，然后发生氢 氧化氧铁(iron oxide hydroxide)的沉淀。成核可以在不溶性碳水化合物如淀粉的存在 下进行，或者可以在成核之后和沉淀之前加入所述碳水化合物。在本专利技术的一项实施方案中，将铁(III)盐的水性溶液与碱的水性溶液在不溶性 碳水化合物如淀粉的存在下混合。然后任选地加入另外的不溶性碳水化合物。在本专利技术的 另一项实施方案中，仅仅在已经将碱的水性溶液与铁盐混合后、例如在铁盐已经开始沉淀 后加入不溶性碳水化合物。铁盐可以是氯化铁(III)、硝酸铁(III)或硫酸铁(III)，优选铁盐是氯化铁，例如 固体氯化铁(III)六水合物。铁(III)盐的水性溶液可以特别是如上文所定义的铁(III)盐在水中的溶液。基 于铁盐的总重量计算，铁盐溶液可以包含约3至约35wt/wt%、例如约3至约25wt/wt% 的铁盐，优选约3至约16wt/wt%的铁盐。优选使用基于铁盐的总重量计算包含约3至约 35wt/wt%、例如约3至约25wt/wt%、优选约3至约16wt/wt%铁盐的氯化铁(III)溶液。欲使用的碱可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。优选碱金属碳酸盐、 碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物(例如钠的碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物)。具体而言， 碱可以选自 LiOH、KOH、NaOH, NaHCO3> Na2C03、Ca (OH) 2、Mg (OH)2, Li2C03、K2CO3> CaCO3> MgCO3, 优选Na2C03。基于溶液的总体积计算，碱溶液可以包含约20至约30、例如约22至约27、例 如约25. 5vol%的碱。碱的水性溶液可以包括含有如上文所定义的碱的水性溶液。对碱量进行选择以获得预期的pH，例如将由与铁(III)盐的水性溶液的混合物得 到的溶液的PH调节为约3至约10、优选约6至约8、更优选约7的pH。在本专利技术的优选实施方案中，在步骤(i)中，溶液的PH在整个混合期间在约6至 约8、优选约7的pH下保持恒定。通过同时添加铁盐和碱，可以将pH调节至并在整个该过 程中保持在预期值。根据本专利技术，反应、特别是步骤⑴优选在约1至约20、优选约2至约10、优选约 5°C的温度下进行。在另一项实施方案中，步骤(i)在环境温度下进行。根据本专利技术，可以将步骤(i)中获得的沉淀洗涤至少一次。根据本专利技术，在步骤(ii)中，将所得沉淀分离，例如通过滗析、过滤、离心、优选 通过滗析分离，然后洗涤。洗涤用水或NaHCO3水溶液、优选用水进行。可以采用水洗涤和 NaHCO3洗涤的联合。将沉淀洗涤一次或数次、优选数次。可以进行洗涤直到杂质的水平降 到预定水平。优选进行2至5次洗涤、更优选3至5次。每次洗涤操作后，通过滗析、过滤、 离心、优选通过滗析除去水或洗涤溶液。优选产物未被完全干燥。然后将产物重新混悬于水中。需要最少量的水以便可以对混悬液进行加工。例如， 水/最终磷酸盐吸附剂的量的比例可以是约0. 8至约2、优选1. 1至1. 5、更优选约1。所得的磷酸盐吸附剂的水性混悬液大约具有约2至约16%重量、优选约3至约 8%的铁含量和优选具有约6至8的pH值。步骤(ii)之后，可以使混悬液放置一段时间、例如1小时以上、优选1至5小时。 在此期间，可以对混悬液进行搅拌。根据本专利技术，在步骤(iv)中，碳水化合物包括可溶性或不溶性碳水化合物或其混合物。根据本专利技术，可溶性碳水化合物可以是葡萄糖衍生物。葡萄糖衍生物可以选自琼 脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纤维素、纤维素衍生物、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇及其 混合物。优选的葡萄糖衍生物是蔗糖、麦芽糖糊精合剂及其混合物。最优选的葡萄糖衍生 物是蔗糖。根据本专利技术，基于磷酸盐吸附剂的重量计算，步骤(iv)中所添加的可溶性碳水化 合物如葡萄糖衍生物的量可以为约5至约15重量％、优选约5至约10重量％。优选使用 约5至约15重量％的蔗糖或约5至约10重量％的蔗糖。根据本专利技术，不溶性碳水化合物可以是淀粉。淀粉可以选自玉米淀粉、小麦淀粉、 米淀粉、玉蜀黍淀粉、豌豆淀粉或马铃薯淀粉及其混合物。淀粉还可以含有一部分可溶性 淀粉(例如麦芽糖糊精合剂)。例如，淀粉可以是80重量％或以上的马铃薯淀粉与20重 量％或以下的可溶性淀粉的混合物，例如80重量％或以上的马铃薯淀粉与20重量％或以 下的麦芽糖糊精合剂的混合物。在本专利技术的另一项实施方案中，淀粉可以用膳食纤维如 Benefl本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备组合物的方法，该方法包括下列步骤：（ｉ）将铁（Ⅲ）盐的水性溶液与至少一种碱混合，形成ｐＨ为３至１０的混悬液，（ｉｉ）分离所形成的沉淀，（ｉｉｉ）将沉淀混悬于水性溶液中，（ｉｖ）加入一种或多种碳水化合物和／或腐殖酸，和（ｖ）通过喷雾干燥或流化床喷雾干燥分离步骤（ｉｖ）的制备物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·考夫曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH