提供了：式（１）所示的五元环化合物或其可药用盐；和含有该化合物或盐的药物。该化合物或盐抑制白细胞，如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，有效作为各种炎症的治疗剂，并如此安全以致该化合物或盐可长期给药。在式（１）中，Ｒ１是（被取代的）苯基或吡啶基；Ｒ２是（被取代的）吡嗪二基、嘧啶二基或哒嗪二基；Ｒ３至Ｒ５各自是烷基（条件是－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５可以是吗啉代）；且Ｙ２是亚烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型5元环化合物或其盐，及其药物用途。具体地，本专利技术涉及通过体 内结合到L-苏-3-(3，4-二羟苯基)-N-丝氨酸吡咯烷酰胺的特异 性结合位点上并抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞(eosinophils)、淋巴细胞(lymphocytes) 等的浸润(infiltration)来有效治疗各种炎症的新型5元环化合物，或其盐和包含其的药 物组合物。
技术介绍
已作为支气管哮喘(bronchial asthma)中的呼吸困难(dyspnea)的实验模型实 施通过使变应性哮喘(atopic asthma)患者吸入变应原(allergens)以引起速发型哮喘反 应(IAR，immediate asthmatic response)的方法。具体地，当变应性哮喘患者吸入变应 原(allergens)时，该患者在给药后大约20分钟具有哮喘反应(即支气管痉挛)并在此后 大约2小时恢复。在继续观察患者后发现，在已产生速发型哮喘反应的患者中，大约一半 在6至10小时后再次引起支气管痉挛，这被称作迟发型哮喘反应(LAR，Late asthmatic response)。在迟发型哮喘中，支气管痉挛反应持续期长，与肺过度充气相关联，这受到类固 醇药物的强抑制。因此，已经承认，由变应原引起的支气管哮喘已成为类固醇依赖型重症支 气管哮喘中的呼吸困难的重要临床模型。也已经承认，速发型反应是由于肥大细胞被IgE 抗体激活而引起的I型变应性，迟发型反应是T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞变应性(即嗜酸性 粒细胞炎症)。已显示，变应性鼻炎和皮炎也引起这些速发和迟发型反应。已经报道，当在 支气管哮喘患者中由变应原引起迟发型哮喘反应时，嗜酸性粒细胞积聚在肺中。由于在许 多支气管哮喘患者的血液和咳痰中已发现嗜酸性粒细胞增多，在死于哮喘的患者的肺组织 中已发现相当大量的嗜酸性粒细胞浸润，在患者的支气管壁和粘液栓(mucus plugs)中已 发现主要碱性蛋白(MBP)(其是衍生自嗜酸性粒细胞的组织致伤蛋白)的沉积，等等，已经 相信，衍生自嗜酸性粒细胞的产物在与迟发型哮喘发作相关的气道上皮损伤中起到重要作 用。类固醇药物是抗重症支气管哮喘和特应性皮炎(atopic dermatitis)的唯一强效 药，此类药物具有强效力以及有害作用，包括高血压、糖尿病、肥胖症、免疫抑制、白内障、精 神病、皮萎缩等。尽管已经以降低全身有害作用为目的开发吸入性类固醇药物，但由于难以 证实吸入性类固醇药物没有全身循环，还未排除对吸入性类固醇药物固有的有害作用的担 心。最近，由于在欧洲和美国已报道了吸入性类固醇药物的有害作用，FDA已指示将警告有 害作用风险的文字编入治疗支气管哮喘用的吸入性类固醇药物和治疗变应性鼻炎用的鼻 类固醇药物的包装插页中。如上所述，嗜酸性粒细胞浸润到所涉部位中在支气管哮喘以及变应性皮炎和鼻炎 的迟发型反应的发展和退化中起到重要作用。但是，通过抑制嗜酸性粒细胞的浸润和活化 来治疗包括支气管哮喘在内的变应性疾病的强效药仅为类固醇药物，在医疗实践中需要可 替代类固醇药物的具有较少有害作用的可口服抗炎药。例如，为尝试开发抑制嗜酸性粒细胞炎症的任何药物，已考虑抗IL-5中和抗体(其是中和白细胞介素5的抗体，以造成嗜酸性 粒细胞前体的增殖和分化以及延长成熟嗜酸性粒细胞的存活)、嗜酸性粒细胞-特异性粘附 因子极迟抗原4 (VLA-4)的低分子抑制剂和造成嗜酸性粒细胞迁移的嗜酸性粒细胞-特异 性趋化因子eotaxin受体CCR3的低分子拮抗剂，但这些还不是类固醇药物的替代物。另一方面，已知的是，L-苏-3-(3，4_ 二羟苯基)-N-丝 氨酸吡咯烷酰胺对嗜酸性粒细胞迁移起抑制作用(专利文献1)。L-苏-3-(3，4- 二羟苯 基)-N-丝氨酸吡咯烷酰胺的体内特异性结合位点是受体样膜蛋白， 其也被称作SMBS蛋白(SMBP)(专利文献1)。相应地，当可通过结合到SMBS蛋白上来抑制嗜酸性粒细胞迁移时，就可能治疗变 应性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病。已知的是，一些低分子化合物可通过结合到SMBS蛋白上来充当包括哮喘在内的 变应性疾病的治疗剂。(专利文献2、3、4)。 WO 98/26065小册子 WO 02/002542小册子 WO 2003/057693小册子 JP-A-2005-206515o
技术实现思路
权利要求1.式(1)的5元环化合物或其可药用盐 2.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R2是任选被卤素原子或C1-C3烷基 取代的哒嗪二基。3.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R2是哒嗪二基。4.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是吗啉代。5.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R1是任选被卤素原子取代的苯基。6.权利要求1至5任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中R3是甲基或乙基，Y2是 C2-C3亚烷基。7.权利要求1至6任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中波形线代表(Z)-配位。8.炎症治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。9.自体免疫炎症或变应性炎症的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物 或其可药用盐。10.慢性阻塞性肺疾病的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。11.支气管哮喘的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。12.鼻炎治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。13.治疗炎症的方法，包括将权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐给 药于需要其的患者。14.权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐在炎症治疗剂制造中的用途。全文摘要提供了式(1)所示的五元环化合物或其可药用盐；和含有该化合物或盐的药物。该化合物或盐抑制白细胞，如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，有效作为各种炎症的治疗剂，并如此安全以致该化合物或盐可长期给药。在式(1)中，R1是(被取代的)苯基或吡啶基；R2是(被取代的)吡嗪二基、嘧啶二基或哒嗪二基；R3至R5各自是烷基(条件是-N(R4)R5可以是吗啉代)；且Y2是亚烷基。文档编号A61P11/02GK102076682SQ20098012408公开日2011年5月25日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月25日专利技术者今井觉己, 池田淳哉, 藤田一司 申请人:大日本住友制药株式会社本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）的５元环化合物或其可药用盐： ［化学式１］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］是任选被卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或三氟甲基取代的苯基；或任选被卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或三氟甲基取代的吡啶基； Ｒ↑［２］是任选被卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代的吡嗪二基；任选被卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代的嘧啶二基；或任选被卤素原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代的哒嗪二基； Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；或－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［５］可以是吗啉代； Ｙ↑［２］是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：藤田一司，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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