一种式（Ｉ）的因子ＶＩＩＩ衍生物、或其药学上可接受的盐：（Ｉ）其中：Ｂ代表Ｃ２－Ｃ１０亚烷基；ｍ代表０或１－１９的整数，ｎ代表１－２０的整数，并且ｍ和ｎ的总和是１－２０；Ｐ代表从因子ＶＩＩＩ的谷氨酰胺残基侧链去除ｍ＋ｎ个氨甲酰基后获得的因子ＶＩＩＩ单或多价（ｐｏｌｙ）残基；和Ｍ代表增加所述因子ＶＩＩＩ衍生物的血浆半衰期的部分（Ｍ１），或者报告子部分（Ｍ２）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及因子VIII衍生物、所述衍生物的制备方法和所述衍生物在治疗中的用途。
技术介绍
因子VIII是凝血级联(cascade)中一种重要的蛋白质。因子VIII缺失会导致凝血疾 病一血友病A。可通过在需要时向患者给予因子VIII来治疗血友病A。由于因子VIII的 血浆半衰期低，使得目前不可能用因子VIII有效且便捷地预防性治疗血友病A。因此，在长 时间内维持充足的因子VIII活性是困难的。从而，鉴别出具有较长血浆半衰期的新的因子 VIII衍生物能提供一种安全且便捷地预防性治疗血友病A的方法。有时通过引入合适的化学部分可增加蛋白质的血浆半衰期，所述化学部分能在将 该蛋白质从血液中清除的重要位置处保护该蛋白质。将化学部分引入蛋白质中使其作为报 告子基团也是有利的。但是，如果这些化学部分被非选择性地引入，则所述蛋白质的生物活 性可能会降低或受损。因此，理想的是向蛋白质中区域选择性的引入化学部分。但是实现 向诸如因子VIII这样的大蛋白质中区域选择性的引入化学部分是困难的。因此需要向因子VIII中区域选择性的引入化学部分的新技术。专利技术概述本专利技术人令人意外地已经发现谷氨酰胺转移酶选择性地靶向因子VIII中有限数量的 谷氨酰胺残基。因此在合成因子VIII衍生物时使用谷氨酰胺转移酶使得可以向因子VIII 中区域选择性的引入化学部分。这些方法已经被用于制备一类新颖的因子VIII衍生物。因此，本专利技术涉及一种式(I)的因子VIII衍生物、或其药学上可接受的盐权利要求1.式(I)的因子VIII衍生物、或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1的因子VIII衍生物，其中所述部分M1包含一个或多个聚乙二醇 (PEG)部分、多肽或血浆蛋白质连接子。3.根据权利要求2的因子VIII衍生物，其中所述肽是白蛋白、或抗体或其片段。4.根据权利要求2的因子VIII衍生物，其中所述血浆蛋白质连接子是白蛋白连接子。5.根据权利要求2的因子VIII衍生物，其中所述部分M1包含聚乙二醇(PEG)部分。6.根据权利要求1的因子VIII衍生物，其中所述部分M2包含生物素、荧光标记或放射性同位素。7.根据前述任一项权利要求的因子VIII衍生物，其中m代表0或1-9的整数，η代表 1-10的整数，并且m和η的总和是1-10。8.根据前述任一项权利要求的因子VIII衍生物，其中B代表C2-C6亚烷基。9.根据权利要求1的因子VIII衍生物，其中 B代表C2-C4亚烷基；m代表0或1-5的整数，η代表1_6的整数，并且m和η的总和是1_6 ；和 M代表包含了聚乙二醇(PEG)部分和/或白蛋白连接子的部分(M1)。10.根据权利要求1的因子VIII衍生物，其中 B代表C2-C4亚烷基；m代表0或1-5的整数，η代表1_6的整数，并且m和η的总和是1_6 ；和 M代表包含了生物素或荧光标记的部分(Μ2)。11.根据权利要求9或10的因子VIII衍生物，其中B代表C3亚烷基。12.药物组合物，其包含前述任一项权利要求所定义的因子VIII衍生物和药学上可接受的载体或稀释剂。13.用于对人体或动物体通过医疗进行治疗的权利要求1-11任一项所定义的因子 VIII衍生物。14.用于治疗血友病A的根据权利要求13的因子VIII衍生物。15.权利要求1-11任一项所定义的因子VIII衍生物在制备治疗血友病A的药物中的用途。16.一种治疗血友病A患者的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-11任一项所定义的因子VIII衍生物或权利要求12定义的药物组合物。17.—种式(II)的因子VIII衍生物、或其药学上可接受的盐18.—种权利要求17所述的式(II)的因子VIII衍生物的制备方法，该方法包括使因子VIII与式(III)化合物在谷氨酰胺转移酶的存在下反应H2N-O-B-O-NH2(III)其中B如权利要求1或8-10任一项所定义。19.根据权利要求18的方法，其中所述谷氨酰胺转移酶是茂原链轮丝菌 (Mreptomyces mobaraense)谷氨酉先胺转移酶。20.权利要求1至11任一项所述式(I)的因子VIII衍生物的制备方法，其包括使权利要求17所述的式(II)的因子VIII衍生物与式(IV)的醛反应全文摘要一种式(I)的因子VIII衍生物、或其药学上可接受的盐(I)其中B代表C2-C10亚烷基；m代表0或1-19的整数，n代表1-20的整数，并且m和n的总和是1-20；P代表从因子VIII的谷氨酰胺残基侧链去除m+n个氨甲酰基后获得的因子VIII单或多价(poly)残基；和M代表增加所述因子VIII衍生物的血浆半衰期的部分(M1)，或者报告子部分(M2)。文档编号C07K14/755GK102333788SQ201080007495 公开日2012年1月25日 申请日期2010年2月18日 优先权日2009年2月19日专利技术者佩施克 B., M. 卡普夫 D., 马德森 K., 赞德尔 M. 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的因子ＶＩＩＩ衍生物、或其药学上可接受的盐：（Ｉ）其中：Ｂ代表Ｃ２－Ｃ１０亚烷基；ｍ代表０或１－１９的整数，ｎ代表１－２０的整数，并且ｍ和ｎ的总和是１－２０；Ｐ代表从因子ＶＩＩＩ中的谷氨酰胺残基侧链去除ｍ＋ｎ个氨甲酰基后获得的因子ＶＩＩＩ单或多价残基；和Ｍ代表增加所述因子ＶＩＩＩ衍生物的血浆半衰期的部分（Ｍ１），或者报告子部分（Ｍ２）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M赞德尔，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK
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