基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物制造技术

一种基于咪唑克生盐或其一种多晶型物的药物组合物，其含有咪唑克生、其衍生物中的一种和其药学上可以接受的盐、其消旋物、其旋光异构体和多晶型物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术与制药工业有关，涉及有效组分的药物剂量的制剂。更特别地，本专利技术涉及适用工业生产的咪唑克生(idazoxan)盐的非薄膜衣片剂的稳定制剂，其含有5_100mg的有效组分和通过常规释放。该片剂在能防水蒸汽的防漏包装中。优选使用的咪唑克生盐是盐酸咪唑克生多晶型物。
技术介绍
已知咪唑克生具有针对α 2-肾上腺素能受体的拮抗性质。在专利ΕΡ033655中公开了该化合物的化学结构、其合成方法、特定药物制剂和其作为抗抑郁药剂的治疗应用。在人类临床医学中已经研究了咪唑克生在治疗抑郁中的应用，剂量为5-40mg、每日三次、4个多星期，其显示出对Hamilton scale against placebo的显著改进。(Drug of the Future (未来药物)，10，No. 9，782，198 。在猴子或大鼠上也已经进行过多种研究来评价不同化合物对类似于帕金森疾病的症状的效果，例如在大鼠中由利血平诱导的症状(F. C. Colpaert, Neuropharmacologie, 26,1431,1987)或由神经毒素 MPTP 诱导的症状 (F. C. Colpaert 等，Brain. Res. Bul.，26，627，1991)。更明确地，专利 FR 92 14694 涉及咪唑克生和其衍生物在制备用于治疗帕金森疾病的药剂中的应用、其突发性形式的进展和演变。专利中请FR 96 03674涉及含有米那普仑(milnacipran)和咪唑克生的产品，其作为结合的药物配制品同时、分别或连续服用用于治疗抑郁症，其各种形式和使用抗抑郁剂的病理。在咪唑克生的大规模工业应用之前必须解决几个问题。特别地，必须找到与该有效组分相容的赋形剂、选择适合保证其稳定性的载体的形式和寻找一种制备方法，特别是考虑到咪唑克生的吸湿性和稳定性问题。而且，有效组分必须显示出在粒度和片剂成型性 (tabletability)方面的适当的物理性质。因此必须选择一种合适的防漏包装，其保护有效组分避免受潮。这些尚未解决的问题是本专利技术所要解决的。
技术实现思路
本专利技术涉及一种含有相对于总质量5-25%的咪唑克生的盐或水合物或其衍生物、 10-40%的微晶纤维素、0. 1-5%的润滑剂、0. 1-0. 5%的胶态二氧化硅和25-90%的乳糖的药物组合物。优选本专利技术涉及一种含有相对于总质量5-20%的咪唑克生的盐或咪唑克生水合物、10-40%的微晶纤维素、1-5%的润滑剂、0. 1-0. 5%的胶态二氧化硅和29. 5-84. 8%的乳糖的药物组合物。“咪唑克生及其衍生物”指的是具有通式I的化合物权利要求1.含有总质量的5-25%的咪唑克生单水合物、10-40%的微晶纤维素、0.1-5%的润滑剂、0. 1-0. 5%的胶态二氧化硅和25-90%的乳糖的片剂，其中所述咪唑克生是形式VI的多晶型体，用X射线衍射光谱表征，其含有在5. 6150,6. 7350,7. 5350,9. 5250、10. 3450、 10. 6050,11. 0350,11.2850,11.5350,12. 1150,12. 3750,12. 9550,13.5150,13.9950、 14. 5250,14. 9350,15. 0450,15. 1950,16. 3450,17. 0450,17. 2850和 17. 8250度 θ 处的特征峰。2.根据权利要求1所述的片剂，其含有总质量的5-20%的咪唑克生的盐或咪唑克生的水合物、10-40%的微晶纤维素、1-5%的润滑剂、0. 1-0. 5%的胶态二氧化硅和29. 5-84. 8% 的乳糖。3.根据权利要求1所述的片剂，其中所述盐为盐酸化物。4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述润滑剂为甘油山嵛酸酯。5.根据权利要求1所述的片剂，其以适合于口服给予的形式提供。6.根据权利要求1所述的片剂，其中其具有50至IOOOmg之间的质量。7.根据权利要求6所述的片剂，其中其具有100至600mg之间的质量。8.根据权利要求1所述的片剂，其中其在密封包装中被提供。9.根据权利要求8所述的片剂，其中所述密封包装为一种水蒸气防漏包装。10.根据权利要求9所述的片剂，其中所述水蒸气防漏包装由用聚丙烯或高密度聚乙烯制得的片剂瓶、铝囊组成。11.根据权利要求10所述的片剂，其中所述水蒸气防漏包装由全铝泡罩组成。12.一种根据权利要求1所述的片剂的生产方法，其包含直接压片的步骤。13.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述压片之前为干燥粒化的步马聚ο14.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有由50至250微米之间的平均直径表示的粒度。15.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有75至150微米之间的平均粒度。16.一种根据权利要求15所述的片剂的生产方法，其中咪唑克生盐或其水合物具有 100至125微米之间的平均粒度。17.一种根据权利要求12所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有0. 4至0. 8之间的体积密度。18.一种根据权利要求17所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有0. 5至0. 7之间的体积密度。19.一种根据权利要求18所述的片剂的生产方法，其中所述咪唑克生盐或其水合物具有0. 6的体积密度。20.根据权利要求1-11任意一项所述的片剂在制备用于治疗和/或预防选自抑郁症、 帕金森疾病、精神分裂症和情感分裂障碍的疾病的药物中的用途。21.根据权利要求1-11任意一项所述的片剂在制备用于治疗和/或预防精神分裂症或情感分裂障碍的药物中的用途，其与非典型的抗精神病的安定药结合同时、分别或顺序施用，其中该非典型的抗精神病的安定药与其对α-2-去甲肾上腺素能受体的拮抗亲和力相比，显示出更强的对A受体的拮抗亲和力。22.根据权利要求21所述的用途，其中所述非典型的安定药选自奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚或齐拉西酮。23.一种形式VI的咪唑克生多晶型体，其用X射线衍射光谱表征，含有在5. 6150、 6. 7350,7. 5350,9.5250,10.3450,10.6050,11.0350,11.2850,11.5350,12.1150,12.3750、 12. 9550,13.5150,13.9950,14.5250,14.9350,15.0450,15. 1950,16.3450,17.0450、 17. 2850和17. 8250度θ处的特征峰。24.一种制备根据权利要求23所述的形式VI的盐酸咪唑克生多晶型体的方法，其含有如下步骤i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在粉状碳酸钾和作为催化剂的溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应， )将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，iv)加入盐酸进行结晶并移除过量的乙二胺，ν)将盐酸咪唑克生在乙醇中重结晶得到形式I，vi)在持续的搅拌和环境温度下，将形式I置于100°乙醇中的混悬物中1至4天，vii)真空下过滤，和viii)真空下烘箱中干燥，或vi’ )将形式I在持续搅拌和高温下维持在本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．含有总质量的５－２５％的咪唑克生单水合物、１０－４０％的微晶纤维素、０．１－５％的润滑剂、０．１－０．５％的胶态二氧化硅和２５－９０％的乳糖的片剂，其中所述咪唑克生是形式ＶＩ的多晶型体，用Ｘ射线衍射光谱表征，其含有在５．６１５０、６．７３５０、７．５３５０、９．５２５０、１０．３４５０、１０．６０５０、１１．０３５０、１１．２８５０、１１．５３５０、１２．１１５０、１２．３７５０、１２．９５５０、１３．５１５０、１３．９９５０、１４．５２５０、１４．９３５０、１５．０４５０、１５．１９５０、１６．３４５０、１７．０４５０、１７．２８５０和１７．８２５０度θ处的特征峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·布加雷，JL·阿旺，R·塞贡，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：FR