溴吡斯的明掩味分散片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了溴吡斯的明掩味分散片制剂及其制备方法，它包含有效剂量的溴吡斯的明以及药剂学上的辅料。其特征在于：所述溴吡斯的明先经过掩味处理，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成。通过本发明专利技术得到的溴吡斯的明分散片无苦味，处方崩解时限均在2分钟以内，45分钟内溶出度85％以上。本发明专利技术产品制备方法简便，质量可控，掩味剂来源广泛，低耗能，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物溴吡斯的明的新型制剂，具体涉及一种具有速释作用、口感良好的溴吡斯的明分散片制剂及其制备方法
技术介绍
溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide，溴吡斯的明)为胆碱酯酶抑制剂，能够可逆性的与胆碱酯酶结合，能抑制胆碱酯酶活性，使内源性乙酰胆碱在体内堆积，出现毒蕈碱样和烟碱样胆碱受体兴奋作用，此外，对运动终板上烟碱样胆碱受体有直接兴奋作用，并能促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而提高胃肠道，支气管平滑肌和全身骨骼肌的肌张力，是一种有效的胆碱酯酶抑制剂。目前溴吡斯的明广泛用于治疗重症肌无力，与新斯的明相似，作用稍弱，但维持时间较持久，不良反应少。口服后胃肠道吸收差，生物利用度约为 11. 5% 18.9%。健康志愿者口服60mg后达峰时间为1 5小时，半衰期约为3. 3小时。 目前，国内市场上溴吡斯的明上市剂型主要为注射剂、糖衣片和糖浆剂。注射剂使用不便， 给患者带来痛苦，患者顺应性差；糖衣片起效慢，患者吞咽困难；糖尿病人服用糖衣片和糖浆剂存在潜在风险。现有剂型的缺陷限制了溴吡斯的明的临床应用。分散片是一种近年来发展的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中，分散片放入水中可迅速崩解，分散形成混悬液，具有服用方便，生物利用度高等优点，分散片制备方法，生产条件和生产工艺简单，服用方法也很灵活，临床用药既可以像普通片吞服，又可放入水中迅速分散后送服，还可以含或咀嚼服用，携带使用方便，兼有片剂和液体制剂的优点，这种速溶速效的片剂很方便老人、儿童或者有吞咽困难的患者服用。国内也有大量药物分散片剂型上市如尼美舒利分散片(解热镇痛及非留体抗炎镇痛药)、头孢克肟分散片 (广谱抗菌药)、抒坦清(活性成分盐酸氨溴索用于排痰)。本专利技术的活性成分溴吡斯的明味苦，为提高患者服用依从性，进行掩味和矫味处理显得尤为重要。目前国内尚无溴吡斯的明分散片相关研究报道。因此，研制快速起效，携带、使用方便，提高患者顺应性的溴吡斯的明分散片制剂，为临床用药提供更多的选择，能够满足临床用药需求，更好地发挥药物疗效。溴吡斯的明的分散片制剂具有广阔的市场运用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种崩解时间短，分散状态佳，药物溶出迅速，服用方便灵活的溴吡斯的明分散片制剂的制备方法本专利技术另一目的是有效掩盖活性成分的苦味，使溴吡斯的明分散片有良好的口感，提高患者依从性。本专利技术采用以下技术方案一种溴吡斯的明分散片制剂，它包含有效剂量的溴吡斯的明以及药剂学上的辅料，其特征在于所述溴吡斯的明先经过掩味处理，掩味剂用量以重量比计，溴吡斯的明掩味剂=1 1 4，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成其中所述掩味剂为可药用的环糊精类，所述的药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、泡 腾剂、矫味剂和润滑剂。本专利技术溴卩比斯的明分散片包含的重量比组成为溴卩比斯的明和掩味剂 10份 40份填充剂20份 SO份崩解剂4份 20份泡腾剂10份 30份矫味剂0.5份 3份助流剂1份 5份本专利技术的掩味处理采用将环糊精对溴卩比斯的明进行分子包合制备方法有研磨 法、饱和水溶液法、冷冻干燥法、喷雾干燥法及超声法。本专利技术掩味处理加入泡腾剂，所述泡腾剂由酸剂和碱剂组成，酸剂碱剂的重量比 为1 0.8 1.2，酸剂可选自枸橼酸、酒石酸、右旋酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、水溶性 氨基酸、梓檬酸钠、富马酸钠、磷酸二氧钠、焦磷酸二氧二钠、亚硫酸氧钠中的一种或几种； 碱剂为碳酸钠、碳酸氧钠、碳酸钾、碳酸氧钾、碳酸韩、碳酸氧韩和甘氨酸碳酸钠中的一种或 几种。本专利技术掩味处理加入矫味剂，所述矫味剂可选自蔴糖、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔴 糖、橙皮苷二氧查耳酮、甜肽因子、果味香精或薄荷香精中的一种或几种。本专利技术溴批斯的明分散片包含的填充剂可选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维 素、可压性淀粉中的一种或几种。本专利技术溴卩比斯的明分散片新型制剂包含的崩解剂可选自干淀粉、微晶纤维素、羧 甲基淀粉钠、低取代轻丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯卩比略烧酮中的一种或 几种。本专利技术溴卩比斯的明分散片新型制剂包含的润滑剂可选硬脂酸镁、微粉娃胶、滑石 粉、聚乙二醇类中的一种或几种。本专利技术提供溴批斯的明分散片的制备方法(1)取溴批斯的明环糊精包合物，填 充剂中的一种或几种，崩解剂中的一种或几种，泡腾剂中的一种或几种，矫味剂中的一种或 几种和润滑剂过蹄混勻，直接压片即得所需分散片。本专利技术提供溴批斯的明分散片的制备 方法取溴批斯的明环糊精包合物，填充剂中的一种或几种，崩解剂中的一种或几种， 泡腾剂中的一种或几种和矫味剂中的一种或几种，过蹄混勻，无水乙醇制软材，16 M目 蹄制粒，40 6(rc干燥0. 5 2小时，16 M目蹄整粒，加入润滑剂，混合均勻，压片即得 所需分散片。本专利技术提供溴批斯的明分散片新型制剂制备方法(3)取溴批斯的明环糊精 包合物，崩解剂中的一种或几种，矫味剂中的一种或几种过蹄混勻，适当分为两组一组加 入泡腾剂中的一种或几种酸剂，过蹄混勻，无水乙醇制软材，16 M目蹄制粒，40 6(rc 干燥0. 5 2小时；另一组加入泡腾剂中的一种或几种碱剂，同法制粒，两组颗粒混合均勻， 16 M目蹄整粒，加入润滑剂，混勻，压片即得所需分散片。本专利技术以苦味为评价指标确定包合比例以溴批斯的明与环糊精质量比为为 1 0. 5、1 1、1 1.5、1 2、1 2. 5、1 3、1 4制备得到不同的包合物。再将包合 物分别配制成同样浓度的溶液(相当于含5mg/mL溴卩比斯的明)，由10个志愿者进行苦味评估试验。苦味评价方法为先用温水漱口三次，再将待测液含于口中，IOs后吐出，漱口至无溶液味道(至少10次以上)，再检测第二种溶液，每种溶液重复五次。当溴吡斯的明与环糊精的质量比达到1 2. 5及以上时，制得的包合物溶液能完全掩盖溴吡斯的明的苦味。本专利技术采用了显微镜下观察包合前后药物、环糊精、物理混合物及包合物的改变，同时还用了紫外扫描不同包合比例药物最大吸收峰位置或吸收值的改变，红外光谱分析法的基团特征吸收及差示扫描量热法的熔化吸放热特征来验证包合物，这几种方法都证明溴吡斯的明与环糊精形成了包合物。本专利技术采用紫外分光光度法测定包合物的平均收率和包合率分别为 92. 78% 和 88. 68%。本专利技术采用了多指标评价溴吡斯的明分散片制剂重量差异检查、脆碎度检查、含量测定、崩解时限及分散均勻性试验和体外溶出度试验。用本专利技术提供的溴吡斯的明分散片新型制剂进行体内药代学研究。选用健康新西兰大白兔子12只，分为2组，即溴吡斯的明分散片制剂组；上市溴吡斯的明糖衣片组，每组 6只，单剂量交叉试验设计。服药前禁食12h，给药后0. 25，0. 5，1. 0，1. 5,2,2. 5,3,4,5,6, 8，10，12，24h于兔耳缘静脉取血，3000rmp离心lOmin，分离得到血浆样品，置_80°C冰箱保存，待测。1周后交叉给药，将两组给药后不同时间取血测定血药浓度，用DAS2. O药代动力学软件处理数据，并进行统计分析。采用反相离子对色谱法测定兔体内药物浓度，该方法准确可靠，重现性好。在0. 02 2 μ g. ml；1范围内，药物浓度与峰面积线性关系良好，日内、日间精密度小于2%，绝对回收率85. 55本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种以溴吡斯的明为活性成分的掩味分散片制剂，它包含有效剂量的溴吡斯的明以及药剂学上的辅料，其特征在于：所述溴吡斯的明先经过掩味处理，掩味剂用量以重量比计，溴吡斯的明∶掩味剂＝１∶１～４，然后再与药剂学上可接受的辅料混合制成：其中所述掩味剂为可药用的环糊精类，所述的药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张景勍，张梨，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：85