制备芳基氨基丙醇的方法本发明专利技术涉及对映体富集的芳基氨基丙醇的制备方法和其用途以及中间体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对映体富集的芳基氨基丙醇的制备方法和其用途以及中间体。
技术介绍
1-芳基-3-氨基丙-1-醇在工业上具有重要性，尤其是作为制药中间体。例如， 某些1-芳基-3-氨基丙-1-醇作为前体物质用于制备血清素或者去甲肾上腺素摄取抑制剂。就某些这类抑制剂而言，可以证明某些对映体不仅是无活性的或者少活性的，而且甚至可能具有不希望的副作用(US-A 5，104，899)。Corey 和 ReichardCTetrahedron Letters，39，5207，1989)描述了用于制备 S-氟西汀的方法，其中在一个重要步骤中，将2-氯乙基苯基酮用手性硼烷不对称还原，得到 S-3-氯-1-苯基-1-丙醇。在与碘化钠和甲胺反应之后，获得了(S)-3_(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇，其可以进一步反应得到最终产品。该方法的缺点是必须使用昂贵的试剂并且总产率仅仅为77 到 82%。在Chirality 2000，12，26- 中描述了从 1_ (2_ 噻吩-基)_3_ 氯丙酮制备对映体富集的(lS)-3-(甲基氨基)-1- -噻吩-基)-1-丙醇的方法。在还原成外消旋的3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇之后，将该消旋物进行酶催化分离，(S)-对映体进一步与 NaI和甲胺反应，得到⑶-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩-基)-丙-1-醇。该方法的缺点是酶催化的外消旋物分离原则上仅仅提供50%的所需对映体，因此总产率在经济上是无法接受的。类似的合成路线描述于J. Lab. Comp. Radiopharm. 1995，36，213-223，其中将 1-(2-噻吩-基)-3-氯丙-1-酮用硼烷和oxazaborolidine不对称还原。在这一步骤中产率仅仅为61%，这使得全过程是不经济的。因此需要一种有效的和广泛适用的制备对映体富集的芳基氨基丙醇的方法，其起始于可用简单的方式获得的反应物。
技术实现思路
现在已经发现了制备对映体富集的通式(I)的化合物的方法Ar-CH(OH)-CH2-CH2-NR1R2(I)其中Ar是取代或未取代的芳基，和R1和R2各自独立地是氢、C1-C20-烷基、C4-C14-芳基或者C5-C15-芳烷基，或者两个 R1和R2基团一起是C3-C12-亚烷基，其特征在于a)通式(II)的化合物被转化为通式(III)的对映体富集的化合物或者通式(IV) 的化合物被转化为通式(V)的对映体富集的化合物其中，在每种情况下，Ar如在通式(I)下的定义，和R1和R2各自如在通式(I)下的定义，和R3是氢、C1-C^1-烷基、C4-C14-芳基或者C5-C15-芳烷基，和其中该反应如下进行-在过渡金属催化剂存在下-使用氢或者氢转移化合物或者其混合物，和b)在通式(II)的化合物被用于步骤a)的情况下，通式(III)的对映体富集的化合物与通式(VI)的胺反应HNR1R2(VI)其中R1和R2各自如在通式⑴下的定义，得到上述定义的通式(V)的对映体富集的化合物，和c)通式(V)的对映体富集的化合物通过还原转化成上述定义的通式⑴的对映体富集的化合物。应当指出，本专利技术的范围也包括对于每一特征指定的优选范围和方面的需要的结对于本专利技术的目的，对映体富集的指对映体纯的化合物，或者化合物的对映体混合物，其中一种对映体相对于另一种对映体以对映体过量方式存在，在下文中也称为 ee (对映体过量)。该对映体过量优选为10到100% ee、尤其优选60到100% ee和非常尤其优选85到100% ee。对于本专利技术的目的，对映体富集尤其涉及与Ar基团邻接的碳的构型。在通式⑴到(V)中，Ar优选是具有6到对个骨架碳原子的碳环芳族基团或者具有4到M个骨架碳原子的杂芳族基团，其中每个环没有、有一个、两个或三个骨架碳原子、 但在整个杂芳族基团中的至少一个骨架碳原子可以被选自氮、硫或者氧的杂原子取代。所述碳环芳族基团或者杂芳族基团还可以被最多每环五个相同或者不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氟、硝基、氰基、游离或者保护的甲酰基、C1-C12-烷基、 C1-C12-卤代烷基、C5-C14-芳基、C6-C15-芳烷基、-PO-2、-PO-2、-PO-]、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基或者通式(VII) 的基团A-B-D-E(VII)其中，各自独立地，A不存在或者是C1-C8-亚烷基，和Ar-CO-CH2-COOR3Ar-CH(OH) -CH2-COOR3Ar-CO-CH2-CONR1R2Ar-CH (OH) -CH2-CONR1R'B不存在或者是氧、硫或者NR4，其中R4是氢、C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或者C5-C14-芳基，和D是羰基，和E 是 R5、OR5、NHR6 或 N (R6) 2，其中R5是C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基、C1-C8-卤代烷基或者C5-C14-芳基，和R6在每种情况下独立地是C「C8-烷基、C6-C15-芳烷基或者C6-C14-芳基，或者N (R6) 2 一起是环状的氨基基团，或者通式(Vllla-e)的基团A-E(Villa)A-SO2-E(VIIIb)A-B-SO2R2(VIIIc)A-SO3W(VIIId)A-COff(VIIIe)其中A、B、E和R2各自如上述的定义，和W是OH、NH2或者0M，其中M是碱金属离子、半当量的碱土金属离子、铵离子或者有机铵离子。尤其优选，在通式⑴到(V)中，Ar是具有总共6到14个骨架碳原子的单环或者二环碳环芳族基团，或者具有4到12个骨架碳原子的单环或者二环杂芳族基团，其中每环上没有、有一个、两个或三个骨架碳原子、但是在整个杂芳族基团中至少一个骨架碳原子可以被选自氮、硫或者氧的杂原子取代，并且其中所述单环或者二环芳族基团可以在每环上不被取代、被一个、两个或三个基团取代，每个基团独立地选自羟基、C1-C12-烷基、氰基、 C00H、C00M、COO-(C1-C12-烷基)、COO-(C4-C10-芳基)、CO-(C1-C12-烷基)、CO-(C4-C10-芳基)、0~ (C1-C12-烧基)、(C1-C12-烧基)(C1-C12-烧基)、(C4-C10-方基)_0-(C1-C12-烧基)、0-(C4-C10-芳基)、0-C0-(C4-C10-芳基)、0-C0-(C1-C12-烷基)、0C00-(C1-C12-烷基)、N-(C1-C12-烷基)2、NH-(C1-C12-烷基)、N(C4-Cltl-芳基)2、NH-(C4-C10-芳基)、氟、氯、 溴、NO2, SO3H, SO3M, SO2 (C1-C12-烷基)、S0(C「C12-烷基)、C1-C12-氟代烷基，其中如上述定义的，氟代烷基是单、多或者全氟代烷基，NHCO-(C1-C12-烷基)、CONH2、CONH-(C1-C12-烷基)、NHCOO-(C1-C12-烷基)、PO(C4-C10-芳基)2、PO(C1-C12-烧基)2、PO3H2、PO3M2, PO3HM、 PCKCKCi-C^-烷基)2，其中M在每种情况下是碱金属离子或者半当量的碱土金属离子。非常尤其优选，芳基是苯基、2-或者3-苯硫基、2-或者3-呋喃基、2_或者3_吡咯基、3-或者4-吡唑基、1-、2_或者4-噻唑基、1-、本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．（Ｓ）－３－羟基－３－（２－噻吩－基）－Ｎ－甲基丙酰胺、（Ｒ）－３－羟基－３－（２－噻吩－基）－Ｎ－甲基丙酰胺和这些化合物的外消旋物和混合物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克尔特，C·德雷斯巴赫，B·博施，A·施托勒，
申请(专利权)人：赛拓有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE
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