顺-全氢异吲哚及其盐的精制方法技术

本发明专利技术提供顺-全氢化吲哚及其盐的精制方法，属医药化学领域。该方法能够有效去除反式异构体，进一步提高了产品的质量，操作更加简单易行，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属医药化学领域。
技术介绍
顺-全氢异吲哚是合成米格列奈的关键中间体，米格列奈(Mitiglinide)用于治疗II型糖尿病，是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。 顺-全氢异吲哚是其合成的关键中间体，制备方法已有许多文献报道。第一种以顺-环己基-1，2- 二甲酰亚胺为原料，是在MgCl2/KBH4还原，再通过减压蒸出溶剂制得(CN101381338A)。第二种以顺-环己基-1，2- 二甲酰亚胺为原料，在四氢呋喃中通过LiAlH4还原，再通过减压蒸出溶剂制得(〔附844096々；药学进展，2006，30 (4):179-181 ；化工时刊， 2007，21 (6)，25-29 ；)。第三种以邻苯二腈为原料，经Pt/C催化氢化制得异二氢吲哚，再经PtO2催化氢化苯环制得。(CN1320595A ；华西药学杂志，2008，23 (1) 20-22;)但上述制备方法均伴随有反式异构体的生成，而反式异构体和顺式体同样是油状物质，沸点非常接近，目前尚未有有效的方法对其彻底分离。因此，迫切需要开发一种能够有效去除反式异构体，且更加简单易行，适合于工业化生产的顺-全氢异吲哚的纯化方法。
技术实现思路
本专利技术提供了；本专利技术通过将顺-全氢异吲哚成盐，对其盐进行精制，从而达到纯化顺-全氢异吲哚的目的。本专利技术具体实施方案是将顺-全氢异吲哚成盐后，加入精制溶剂中加热搅拌溶解，析晶，过滤，得纯化的顺-全氢异吲哚盐；或者，将顺-全氢异吲哚盐加入精制溶剂中加热搅拌溶解，析晶，过滤，得纯化的顺-全氢异吲哚盐。纯化的顺-全氢异吲哚盐可以直接参与下一步合成反应，也可以解盐为顺-全氢异吲哚后参与下一步合成反应。本专利技术所述的精制溶剂为四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、二甘二乙二醇乙醚等，优选四氢呋喃。本专利技术所述的精制溶剂四氢呋喃的含水量为0. 05% 10%，优选0. 5% 11本专利技术所述的精制溶剂用量为顺-全氢异吲哚或其盐的1 10倍量(m:v)。本专利技术所述的顺-全氢化异吲哚盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐或富马酸盐，优选盐酸盐。有益的技术效果通过如下试验例和实施例对本专利技术的技术方法作进一步的描述，但不作为对本专利技术的限制。试验例1本专利技术所述的顺-全氢化异吲哚检测方法为供试品的制备取精制的顺-全氢化异吲哚盐，按照l:5(m:v)的比例加入2mol/L的氢氧化钠溶液溶解，再加入等体积的氯仿萃取，分出有机层，减压蒸干得顺-全氢化异吲哚。检测方法采GL Science公司NEUTRAB0ND-5毛细管色谱柱(0. 25mmi. d. X60mX1.5ym)；氢火焰离子化检测器；程序升温起始温度为100°C，维持1分钟，以每分钟10°C的速率升温至160°C，维持8分钟；再以每分钟10°C的速率升温至220°C，维持15 分钟；进样口温度150°C ；检测器温度为300°C ；分流比为33。试验例2按照文献CN101381338A方法制得的顺-全氢异吲哚，经气相色谱分析，结果为顺_式全氢异吲哚和反-全氢异吲哚的比例为96. 12 3. 88。试验例3按照文献 CN1844096A ；药学进展，2006，30 (4) :179-181 ；化工时刊，2007，21 (6)，25-29 ；方法制得的顺-全氢异吲哚，经气相色谱分析，结果为顺-全氢异吲哚和反-全氢异吲哚的比例为94. 55 5. 45。试验例4按照文献CN1320595A ；华西药学杂志，2008，23 (1) 20-22 ；方法制得的顺-全氢异吲哚，经气相色谱分析，结果为顺-全氢异吲哚和反-全氢异吲哚的比例为97. 33 2. 67。通过上述的试验证明，现有的顺-全氢异吲哚制备方法所得的产品中均含有反-全氢异吲哚。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果下列具体的实施例进一步描述本专利技术，但所述的实施例仅用于说明本专利技术而不是限制本专利技术。实施例1取顺-全氢异吲哚10g(按上述试验例2制得)，加入40ml的四氢呋喃，搅拌下滴加浓盐酸调pH至5 9，减压蒸出溶剂至干，得顺-全氢异吲哚盐酸盐，加入12ml四氢呋喃(四氢呋喃冰=100:2)加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚盐酸盐12. Ig,收率为94%。 经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%，反-全氢异吲哚不存在。实施例2取顺-全氢异吲哚IOg (按上述试验例2制得)，加入40ml的四氢呋喃，搅拌下滴加浓盐酸调pH至5 9，减压蒸出溶剂至干，得顺-全氢异吲哚盐酸盐，再加入23ml四氢呋喃 (四氢呋喃水=100:1)加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚盐酸盐12. 3g，收率为 95%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%，反-全氢异吲哚不存在。实施例3取顺-全氢异吲哚IOg (按上述试验例3制得)，加入40ml的四氢呋喃，搅拌下滴加浓盐酸调pH至5 9，减压蒸出溶剂至干，得顺-全氢异吲哚盐酸盐，再加入33ml四氢呋喃 (四氢呋喃冰=100:1)加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚盐酸盐11. 9g，收率为 92%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%，反-全氢异吲哚不存在。实施例4取顺-全氢异吲哚IOg (按上述试验例3制得)，加入40ml的四氢呋喃，搅拌下滴加浓盐酸调pH至5 9，减压蒸出溶剂至干，得顺-全氢异吲哚盐酸盐，再加入46ml四氢呋喃 (四氢呋喃冰=100:0. 5)加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚盐酸盐12. 0g，收率为93%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%，反-全氢异吲哚不存在。实施例5取顺-全氢异吲哚IOg (按上述试验例4制得)，加入40ml的四氢呋喃，搅拌下滴加浓盐酸调pH至5 9，减压蒸出溶剂至干，得顺-全氢异吲哚盐酸盐，再加入95ml四氢呋喃 (四氢呋喃水=100:0. 2)加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚盐酸盐12. 3g，收率为95%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%，反-全氢异吲哚不存在。实施例6取顺-全氢异吲哚IOg (按上述试验例4制得)，加入40ml的四氢呋喃，搅拌下滴加浓盐酸调pH至5 9，减压蒸出溶剂至干，得顺-全氢异吲哚盐酸盐，再加入IlOml四氢呋喃 (四氢呋喃水=100:0. 05)加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚盐酸盐12. 2g，收率为94%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%，反-全氢异吲哚不存在。实施例7取顺-全氢异吲哚硫酸盐10g，加入1 IOml异丙醚，加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚硫酸盐9. 7g，收率为97%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%, 反-全氢异吲哚不存在。实施例8取顺-全氢异吲哚醋酸盐10g，加入50ml异丙醚，加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚硫酸盐9. 5g，收率为95%。经试验例1方法检测，结果顺-全氢异吲哚为100%, 反-全氢异吲哚不存在。实施例9取顺-全氢异吲哚马来酸盐10g，加入60ml乙醚，加热搅拌溶解，析晶，过滤，得顺-全氢异吲哚马来酸盐9. 4g，收率为94%。经试本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．顺－全氢异吲哚及其盐的精制方法，其特征在于将顺－全氢异吲哚成盐后，加入精制溶剂中加热搅拌溶解，析晶，过滤，得纯化的顺－全氢异吲哚盐；或者，将顺－全氢异吲哚盐加入精制溶剂中加热搅拌溶解，析晶，过滤，得纯化的顺－全氢异吲哚盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曹相林，方贤罗，郑传威，吴国林，邢文超，
申请(专利权)人：北京四环科宝制药有限公司，
类型：发明
国别省市：11