反溶剂凝固方法技术

本发明专利技术涉及一种反溶剂凝固方法，其中将含有至少一种待凝固的有机或无机化合物的液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂中，或者其中将一种或多种反溶剂强制通过膜进入含有至少一种待凝固的有机或无机化合物的液体介质中，产生包含含有所述有机和／或无机化合物的固体颗粒的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种使用新的反溶剂凝固技术来凝固无机或有机化合物的方法。
技术介绍
在工业中，凝固是提纯无机或有机组合物的常用技术，因为一般来讲，凝固比其它分离方法要求更低的能量。为了进行凝固，大多数的工业应用涉及通过直接或间接冷却化合物的溶液和/或通过蒸发部分溶剂而从所述溶液中凝固化合物。例如，工业上由将盐的天然来源溶于水中制得的水溶液生产许多无机盐。通常通过蒸发水而使盐从水溶液中结晶以获得该盐，该方法通常伴随使用多效蒸发器或蒸气再压缩蒸发器。然而，这类蒸发方法是高度耗能。如果可以不通过蒸发水而完成盐从水中的分离，则可以节约大量能量。另一种凝固无机或有机组合物的方法是通过。在反溶剂方法中，待凝固的化合物通过将反溶剂加入含有所述化合物的溶剂中来获得，反之亦然。通过这种方法引发了化合物的凝固。然后，需要的话，所得化合物可从反应混合物中过滤。当该化合物以晶体沉淀出来时，该方法通常指反溶剂结晶。特别是对于无机盐的生产，对于通常采用的蒸发结晶方法而言，反溶剂结晶可以是能量节约型的选择。然而，该反溶剂方法的普遍缺点是由于涉及到高度过饱和，杂质倾向于与产物一起沉淀出来。还有，在现有技术的反溶剂结晶中，经常观察到形成附聚物或发生形态学上的不稳定性，因为这些增长形式对母液的夹带敏感。在附聚物内，空隙中将充满母液。因此，通常需要额外的洗涤步骤或再结晶以得到具有所需纯度的产物。传统反溶剂方法的另一个缺点在于由于容器的几何形状以及加入反溶剂的速度和位置，所得产物的粒度可在较大范围内变化。例如，当按比例扩大该方法的规模时，或者当改变工艺设定时，由于工艺条件改变而可得到不同的产物。特别是对于工业规模上的方法，该反溶剂方法因缺乏再现性和稳健性而成问题。对于许多工业应用，凝固化合物的粒度很重要，因为其尤其影响化合物的溶解速率和储存稳定性。因此，试图控制化合物的最终粒度已经成为许多研究课题的主题。该问题在药品开发领域中特别重要。当想要获得药学上可接受的产品时，例如对于最终剂量形式中的含量均一度方面以及在固体剂量形式的溶解速率方面，粒度分布很重要。例如，如果粒度太大，则在低剂量剂量形式中可能难以获得良好的均一度。此外，大的粒度可能使药物化合物难以加工成药物最终产品。例如，粒度还影响在制片前进行的混合工艺中的分离的难易程度。出于相同的原因，粒度的可控制性也是重要的。例如，药物化合物粒度在较大范围内变化可能导致不能充分控制药物最终产品中的药物化合物的浓度。此外，药物化合物粒度在较大范围内变化或大粒度可能需要额外的超微粉化或研磨步骤。通常优选以结晶形式制备药物化合物颗粒。如果以结晶形式制备该药物化合物，则其纯度、晶粒大小分布以及晶体的多晶型物也很重要。例如，晶体结构的差别可导致物化参数如稳定性、溶解速率、熔点、分析数据等的差别，这些物化参数通常受到多晶型化合物的晶型的强烈影响。在反溶剂结晶中经常用到的方法是所谓的准乳液溶剂扩散(QESD)方法。这例如描述在J.Texter的“Organic Particle Precipitation(有机颗粒沉淀)”(表面活性剂体系中的反应与合成(Marcel Dekker 2001)，第577-607页)中。在QESD方法中，在反溶剂中产生含有溶解的结晶物质的溶剂液滴。通常而言，由高剪切方法产生液滴，该方法是混合领域中熟知的技术。一旦形成这些液滴，反溶剂就扩散到这些液滴中，导致晶体的沉淀，即溶剂和反溶剂需要分别从液滴中扩散出来和扩散到液滴中。形成的晶体分散在反溶剂和(从原来的液滴中扩散出来的)溶剂的混合物中。需要的话，可以向反溶剂和/或溶剂中加入乳化剂(或乳化剂的混合物)以助于稳定液滴。然而，该方法的关键在于在反溶剂作为连续相的地方形成液滴。这例如由M.Nocent等人在J.of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，第90卷，第10期，2001年10月，第1620页中所述。在QESD方法中，由于采用混合能量来控制液滴的大小，因而试图通过调节采用的混合能量以实现对最终晶体大小的控制。同时，液滴大小受到溶剂和反溶剂之间的物理相互作用的控制，因为这是由例如表面张力控制的。然而，由于在QESD方法中同时发生乳化和反溶剂结晶，从而使凝固的化合物的粒度分布很难控制。WO 90/03782描述了生产细碎的结晶或无定形固体粉末的方法。所述方法包括在液体载体溶剂中溶解固体以形成注射溶液并将此溶液加入压缩液化或超临界的气体气氛中的步骤，所述气体基本上是待以固体进行超微粉化或细分的固体的反溶剂或非溶剂。H.Kroeber等人在15th International Symposium on IndustrialCrystallisation(第15届工业结晶国际研讨会)，第15届，Sorrento，意大利，2002年9月中描述了一种通过用压缩液体反溶剂进行沉淀以制备细粒的方法。例如，由喷嘴将酒石酸在丙酮、乙醇和甲醇/乙醇混合物中的液体溶液喷到用作反溶剂的超临界二氧化碳中。F.Espitalier等人在12th Symposium on Industrial Crystallisation(第12届工业结晶研讨会)，1993年9月，第1卷，第25-31页中描述了一种方法，其中在高温下将药溶解在溶剂中并在较低的温度下经由各种直径的毛细管将其引入非溶剂中。WO 00/38811描述了一种用于制备结晶颗粒的方法，该方法包括在超声放射存在下混合某物质在液体溶剂中的流动溶剂溶液和所述物质的流动液体反溶剂。然而，已知这些现有技术的反溶剂方法很难控制，其难以按比例扩大到较大体积规模和/或难以实现粒度的稳健控制。出于上述原因，需要改进的反溶剂方法，其能耗低于传统的蒸发方法并且提供具有所需质量和大小的凝固化合物。此外，需要可以控制粒度分布的改进的反溶剂结晶方法。意想不到的是，现在我们发现通过使用膜将反溶剂计量加入含有溶解的有机或无机化合物的液体介质中，反之亦然，得到了改进的。具体来讲，通过使用膜作为精确计量加入装置，得到了受控的凝固方法，优选结晶方法，产生了包含含有所述有机或无机化合物的固体颗粒的组合物，所述颗粒通常不发生附聚并且具有改进的质量(例如改进的保存期)。此外，采用本专利技术方法优选得到较高的产物产率以及较少的不合格品。换句话讲，本专利技术的包括对(起始)原料和/或溶剂的更有效利用，并因此与传统的蒸发方法或反溶剂方法相比可以实现能耗的降低。此外，该方法可容易地按比例扩大到较大体积规模并能够实现对粒度的稳健控制。在乳液技术的较远领域中已知使用膜。例如R.Williams等人在Chemical Engineering Research and Design(A部分)(化学工程研究与设计)，第76卷，1998年，第894-901页和902-910页中描述了使用横向流动膜进行受控的乳液生产。通过由多孔膜来破坏连续相而生产乳液。然后，通过连续相的横向流动将膜的另一侧表面上形成的液滴冲走。E.Curcio等人在Ind.Eng.Chem.Res.(工业与工程化学研究)2001，第40卷，第2679-2684页中描述了在蒸馏结晶方法中使用膜。其中所谓的膜蒸馏技术与蒸馏结晶方法结合。更准确来讲，微孔疏水膜在一侧与热进料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备含有至少一种有机或无机化合物的固体组合物的反溶剂凝固方法，其中将含有至少一种溶解的有机或无机化合物的液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂中，或者其中将一种或多种反溶剂强制通过膜进入含有至少一种有机或无机化合物的液体介质中，产生包含含有所述有机和／或无机化合物的固体颗粒的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJW巴克，RM吉尔特曼，MF里迪耶克，JJM巴尔图森，G巴格曼，CEJ范拉尔，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]