降低血小板数量的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种安全地降低人血小板数量的方法，包括对需要这种治疗的人给予有效剂量的结构式（１）化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），或ＣＯＡｒ，在此Ａｒ是任选取代的苯基；Ｒ↑［３］选自吡咯烷，哌啶，和六亚甲基亚氨基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

Method for reducing platelet count

* * * (I) a safe method of reducing platelet number, including the structure given effective dose in need of such treatment of people (1) compound or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein R = 1 and R = 3 independently - H, - CH: 3, CO (C: 1 C: 6, COAr or alkyl), then Ar is optionally substituted phenyl; R = 3 is selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, and six methylene imino.

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了用于对人，特别是对绝经后的妇女降低血小板数量的方法。
技术介绍
血小板被发现是血液中一种重要的细胞类型，它对于维持正常的止血作用是至关重要的。血小板来源于骨髓干细胞。通常发现它们存在于循环血液中，或者被分隔掩蔽在脾脏中。人血液中血小板的正常数量大约是每毫升血150,000-400,000，血小板数量明显地下降至低于该水平的状态被称为血小板减小症状态，相反地，将血小板数量过多称为血小板增多症或thrombocythemia状态。血小板的一个重要功能是制止出血，通过形成血凝块堵塞由于血管破裂造成的任何出血。血小板不仅作为血凝块的不可缺少的结构成分而发挥功能，而且还对周围的状态敏感，通过释放可影响周围细胞和组织的多种介体而起作用。当遇到异常的情况，例如暴露的胶原或基底膜时，血小板将粘附，凝集，并释放出含有介体如ADP，平滑肌促细胞分裂素，前列腺素，thromboxanes，儿茶酚胺和凝集因子等的颗粒。这些介体不仅可进一步促进血小板凝集和血凝块形成，而且还可影响平滑肌细胞的行为，引起收缩和增殖。此外，这些介体还影响其它的循环细胞如淋巴细胞和炎症细胞，这可能引发完全不同于血凝块形成的一些生物学后遗症。在其它的这类后遗症中，许多常常具有病理性后果。具有足够数量可用于凝血反应的血小板，对止血作用是必不可少的。通常认为，凝血系统的衰竭是非常严重的有生命威胁的状态。在某些情况下，当血小板的数量下降至每毫升血液低于100,000时，则有必要给予关注，并且可能需要进行治疗。血小板计数低于40,000是自发出血的阈限，必须积极治疗，通常是进行血小板输注。这类血小板数量下降可能发生在用细胞毒性药剂或放射作用治疗的癌症病人，创伤，特别是烧伤病人，或者有免疫异常的病人。(更进一步的信息可参见例如“Harrison氏内科学原理”Isselbacher，K.J.等编著，第9版，McGraw-HillBook Co.，NYC，1980，第54章，pp.273-276；第361章，pp.1555-1557，以及其中引用的参考文献)。但是，矛盾的情况是，像血小板是重要的和必需的一样，它们还经常可能引发许多有害的状况。例如，在不适当的血小板形成事件，如在造成突发性局部缺血和组织损伤的动脉和导管阻塞中，它们是参与成分，并且可能是致病成分。血小板不适当地激活可以是威胁生命的，存在许多增加这种激活危险的疾病状态，例如，患有动脉粥样硬化的病人，从手术或创伤恢复中的病人，以及正从血管形成手术中恢复的病人等，减少这种不适当激活危险的一种设想的方法是，降低循环中正常血小板的总数量。在新近的一个临床报告中显示，血小板的数量和功能，与冠心病致死性之间存在直接的关系，也就是说，具有最高血小板数量和凝血可能性的病人很可能死亡。因此，看来合理的想法是，可降低血小板数量的药剂应该证明对预防冠心病具有有益的作用(参见在外表健康的男人中，血液血小板数量和功能与总的和心血管病死亡的关系，Thaulow.E等，循环，84(2)，pp.631-617，1991，以及“血小板与冠心病”，Wilhelmsen，B.循环，84(2)，pp.936-937，1991)。虽然，随着血小板数量减少其有益的作用看来是合理的，但是关键在于，血小板数量减少而不导致血小板减少症。一个理想的药剂必须是减少血小板数量而不损害适当的凝血活性，也就是说，血小板的数量需要保持在正常范围内。据最近临床研究报告，已证明给妇女服用化合物三苯氧胺可降低血小板数量。但是，已发现三苯氧胺实际上具有雌激素-激动剂特性，特别是对子官，因此不是理想的药剂。(参见三苯氧胺对健康妇女止血测定值的作用，Mannucci，P.M.，等，内科文档，156，增刊9.1996，pp.1806-1810)。专利技术概述本专利技术提供了降低人血小板数量的方法，包括对需要这种治疗的人给予有效剂量的结构式I化合物，或者此化合物的可药用的盐或其溶剂化物， 其中R1和R3独立地是-H，-CH3，-CO(C1-C6烷基)，或-COAr，在此Ar是任选取代的苯基；R3是选自吡咯烷，哌啶，和六亚甲基亚氨基；专利技术详述本专利技术是关于如下发现一组选择的2-芳基苯并[b]噻吩类化合物(结构式I的化合物)可用于降低血小板的数量。在此用于描述化合物的一般术语具有其通常的含义。例如，“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的脂肪族直链或支链，包括甲基，乙基，丙基，异-丙基，正-丁基，戊基，和己基等。术语“取代的苯基”是指单独的苯基，或者具有一个或几个选自如下取代基的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，硝基，氯，氟，或者三(氯或氟)甲基。“OC1-C4烷基”是指通过例如氧桥附着的C1-C4烷基，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基和异-丙氧基等。术语“可药用的盐”是指已知无毒性的，并在药剂学文献中通常使用的酸式或者碱式加成盐。常用的酸式加成盐是通过硫酸，硝酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，和亚磷酸等的加成作用形成的无机盐，或者是通过乙酸，甲酸，苯甲酸，柠檬酸、甲磺酸等的加成作用形成的有机盐。常用的碱式加成盐是通过碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢氧化铵、烷基或芳香族胺等形成的盐。本专利技术优选的盐是盐酸盐。术语“溶剂化物”是指结构式I的化合物与一个或几个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子应该是在药剂学文献中常用的，已知对接受者是无害的溶剂分子，例如水和乙醇等。本专利技术的化合物是中心定位碳原子，即结构式I中-CO-部分的衍生物，这类衍生物是甲酮类，例如一种A-CO-B化合物，可被称为[A][B]甲酮。另一些结构式I的化合物是苯并[b]噻吩的衍生物，可根据美国化学学会的环索引(Ring Index)，按如下对此苯并[b]噻吩命名和进行位次编号 这样，本专利技术的优选实施方案盐酸雷洛昔芬是结构式I化合物的盐酸盐，在此R1和R3都是-H，R2是一个哌啶基环。盐酸雷洛昔芬可被称为[2-(4-羟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐。用于本专利技术的方法和制剂中的所有化合物，都可以按照例如在美国专利No.4,133,814和4,418,068中所评述的步骤制备，在此均被引入作为参考。概括地说，此制备法是以具有6-羟基基团和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。先对此起始化合物进行保护，再烷基化，然后去保护形成结构式I化合物。羧酸酯的结构式I化合物可按照在美国专利No.5,393,763中所述的方法制备，在此引入作为参考。结构式I的化合物是一类以前称为抗雌激素化合物的成员，但是，此化合物具有选择性雌激素激动剂的拮抗剂的药理活性。例如，结构式I化合物在治疗妇女由于绝经引起的病理性后遗症中，作为雌激素激动剂而起作用(参见Draper等，在健康的绝经后妇女中“雷洛昔芬(LY 139481 HCl)对骨和脂质代谢的生物化学标记物的作用”，香港，第四层骨质疏松症国际讨论会，1993年3月29日；美国专利Nos.5,393,763，5,464,845，和5,391,557)。此外还表明，结构式I的化合物可抑制血管形成，参见美国专利No.5,610,166，在此引入作为参考。如在此使用的术语“有效剂量”，意指能够对人，优选地是绝经后的妇女，安全地降低血小板数量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低人血小板数量的方法，包括对需要这种治疗的人给予有效剂量的结构式Ⅰ化合物，或者此化合物的可药用盐或其溶剂化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是－Ｈ，－ＣＨ↓［３］，－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），或－ＣＯ Ａｒ，在此Ａｒ是任选取代的苯基；Ｒ↑［３］选自吡咯烷，哌啶，和六亚甲基亚氨基。

【技术特征摘要】
US 1997-8-21 60/056,2031.一种降低人血小板数量的方法，包括对需要这种治疗的人给予有效剂量的结构式I化合物，或者此化合物的可药用盐或其溶剂化物，其中R1和R3独立地是-H，-CH3，-CO(C1-C6烷基)，或-COAr，在此Ar是任选取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC拉克斯马南，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]