本发明专利技术涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其医药学上可接受的盐，其(例如)作为RUP25受体的促效剂展示有用的药理学特性。本发明专利技术也提供含有本发明专利技术的化合物的医药组合物，以及使用本发明专利技术的化合物和组合物治疗包括下列病症的代谢相关病症的方法：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、2型糖尿病、X综合症和类似病症。此外，本发明专利技术也提供与诸如属于以下类别的那些活性剂的其他活性剂组合的本发明专利技术化合物的用途：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍类、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)类、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、DP受体拮抗剂和类似类别。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些稠合吡唑衍生物和其医药学上可接受的盐，其(例如)作为烟碱酸受体(RUP2Q的促效剂展现有用的药理学特性。本专利技术也提供含有一种或一种以上本专利技术的化合物的医药组合物，以及使用本专利技术的化合物和组合物治疗包括下列病症的代谢相关病症的方法血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、2型糖尿病、X综合症和类似病症。此外，本专利技术也提供与诸如属于以下类别的那些活性剂的其他活性剂组合的本专利技术化合物的用途α -葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮、DP受体拮抗剂和其类似类别。
技术介绍
本专利技术的化合物作为抗脂解剂在美国，动脉粥样硬化和中风是男性和女性死亡的第一和第三主导因素。2型糖尿病是严重、普遍且持续增长的公共健康问题。高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇或低水平高密度脂蛋白(HDL)胆固醇独立地为动脉粥样硬化和相关心脏血管病理学的危险因素。 此外高水平血浆游离脂肪酸与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。一种降低LDL胆固醇、升高 HDL胆固醇和降低血浆游离脂肪酸的策略是抑制脂肪组织的脂解。所述方法包括调节作为脂解速率限制酶的激素敏感脂酶。脂解剂增加cAMP的细胞水平，其导致在脂肪细胞内活化激素敏感脂酶。相反，降低细胞内的cAMP水平的药剂将抗脂解。此外，也值得注意的是cAMP细胞水平的增加下调脂联素从脂肪细胞的分泌 。血浆脂联素水平下降与包括动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和2型糖尿病的代谢相关病症有关。烟碱酸(尼亚新(niacin)，吡啶-3-甲酸)是人体健康、生长和繁殖所需的水溶性维生素；是维生素B复合物的一部分。烟碱酸也是最早用来治疗血脂异常的药物之一。其是有价值的药物，因为其有利地影响上文中所列出的几乎所有脂质参数。在6个主要临床试验中已证明烟碱酸在治疗或预防动脉粥样硬化心脏血管疾病中的益处。最近已论述烟碱酸和诸如阿昔莫司(acipimox)的相关衍生物。在整个墨克索引(Merck hdex)(化学、 药物和生物学的百科全书)第10版(198 中讨论了烟碱酸的其他类似物或衍生物的结构和合成，墨克索引的全文以引用的方式并入本文中。烟碱酸可能通过抑制腺苷酰环化酶、降低细胞内cAMP水平和同时降低激素敏感脂酶活性来抑制游离脂肪酸从脂肪组织产生和释放。下调激素敏感脂酶活性从而使得血浆游离脂肪酸水平降低的促效剂可能具有治疗价值。降低血浆游离脂肪酸水平的结果是双重的。首先，其最终将降低LDL胆固醇且升高HDL胆固醇水平，无关乎危险因素，由此降低由于动脉粥样化形成后心脏血管发病率导致的死亡的危险性。其次，其将在患有胰岛素抵抗或2型糖尿病的个体中产生增加的胰岛素敏感性。不幸的是，烟碱酸作为治疗剂的用途部分受许多相关不利副作用所限制。这些副作用包括脸色发红、游离脂肪酸回弹和肝脏毒性。具有较少副作用的新颖烟碱酸受体促效剂的合理开发是有价值的，但至今其仍然因无法在分子水平上鉴别烟碱酸受体而受到阻碍。此外，同一类别的其他受体可能存在于脂肪细胞的表面上，且其通过降低细胞内cAMP的水平类似地降低激素敏感性脂酶活性，但并不引起诸如脸色发红的不利效应，其由此代表有前景的新颖治疗剂标靶。最近的工作提示烟碱酸可能通过特异性GPCR起作用。其他工作提示烟碱酸通过特异性GPCR介导对巨噬细胞、脾和可能对脂肪细胞的效应。
技术实现思路
本专利技术涉及结合且活化RUP25受体的化合物和其用途。如本文中所用，术语RUP25 受体包括可见于基因银行(GeneBank)寄存编号NM_177551号的人类核酸序列、可见于基因银行寄存编号NP_808219号的人类多肽序列，和天然产生的等位基因变异体、哺乳动物直向同源物和其重组突变体。本专利技术的一个态样涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物权利要求1.-种式(Ia)的化合物2. 一种医药组合物，其包含与医药学上可接受的载剂组合的权利要求1所述的化合物；优选其进一步包含选自由下列各物组成的群组的药剂α “葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮和DP受体拮抗剂。3.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物在制备用于治疗需要此治疗的个体的代谢相关病症的药物中的用途，优选其中所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。4.根据权利要求1所述的化合物和DP受体拮抗剂在制备治疗需要此治疗的个体的代谢相关病症的药物中的用途，优选其中所述DP受体拮抗剂是选自由下列各物组成的群组5.根据权利要求1所述的化合物在制备用于调节RUP25受体以治疗需要此调节的个体中代谢相关病症的药物中的用途，优选其中所述化合物为促效剂，更优选为部分促效剂。6.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要治疗动脉粥样硬化的人类患者中动脉粥样硬化的药物中的用途。7.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要治疗血脂异常的人类患者中血脂异常的药物中的用途。8.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。9.根据权利要求1所述的化合物在制备用于升高个体中HDL的药物中的用途。10.根据权利要求3-5，9任一权利要求所述的用途，其中所述个体是人类或动物体，优选所述个体是哺乳动物，更优选所述个体是人类。全文摘要本专利技术涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其医药学上可接受的盐，其(例如)作为RUP25受体的促效剂展示有用的药理学特性。本专利技术也提供含有本专利技术的化合物的医药组合物，以及使用本专利技术的化合物和组合物治疗包括下列病症的代谢相关病症的方法血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、2型糖尿病、X综合症和类似病症。此外，本专利技术也提供与诸如属于以下类别的那些活性剂的其他活性剂组合的本专利技术化合物的用途α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍类、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)类、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、DP受体拮抗剂和类似类别。文档编号A61P3/04GK102311378SQ20111022140公开日2012年1月11日 申请日期2005年12月22日 优先权日2004年12月23日专利技术者托马斯.O.施拉德尔, 格雷姆.森普尔, 菲利普.J.斯金纳, 道格拉斯.P.博特曼, 郑载奎 申请人:艾尼纳制药公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ｉａ）的化合物：或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：Ｘ为Ｎ且Ｚ为ＣＲ７，或Ｘ为ＣＲ７且Ｚ为Ｎ；Ｒ１和Ｒ４各自独立地选自由下列各基团组成的群组：Ｈ、Ｃ１－６酰基、Ｃ１－６酰氧基、Ｃ２－６烯基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氨基、Ｃ１－６烷基甲酰胺、Ｃ１－６烷基硫代甲酰胺、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷基磺酰胺、Ｃ１－６烷基亚磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基、Ｃ１－６烷硫基、Ｃ１－６烷基硫脲基、Ｃ１－６烷基脲基、氨基、Ｃ１－６－烷基酰胺基、氨基－Ｃ１－６－烷基磺酰基、Ｃ１－６－烷基硫代酰胺基、Ｃ１－６－烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ２－６二烷氨基、Ｃ１－６二烷基甲酰胺、Ｃ１－６二烷基硫代甲酰胺、卤素、Ｃ１－６卤烷氧基、Ｃ１－６卤烷基、Ｃ１－６卤烷基亚磺酰基、Ｃ１－６卤烷基磺酰基、Ｃ１－６卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；Ｒ２和Ｒ３各自独立地选自由下列各基团组成的群组：Ｈ、Ｃ１－６酰基、Ｃ１－６酰氧基、Ｃ２－６烯基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氨基、Ｃ１－６烷基甲酰胺、Ｃ１－６烷基硫代甲酰胺、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷基磺酰胺、Ｃ１－６烷基亚磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基、Ｃ１－６烷硫基、Ｃ１－６烷基硫脲基、Ｃ１－６烷基脲基、氨基、Ｃ１－６－烷基酰胺基、氨基－Ｃ１－６－烷基磺酰基、Ｃ１－６－烷基硫代酰胺基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、甲脒基、Ｃ１－６－烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ３－７环烷氧基、Ｃ２－６二烷氨基、Ｃ１－６二烷基甲酰胺、Ｃ１－６二烷基硫代甲酰胺、Ｃ１－６－二烷基酰胺基、Ｃ１－６－二烷基硫代酰胺基、卤素、Ｃ１－６卤烷氧基、Ｃ１－６卤烷基、Ｃ１－６卤烷基亚磺酰基、Ｃ１－６卤烷基磺酰基、Ｃ１－６卤烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、Ｃ４－７氧代－环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述Ｃ１－６烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：Ｃ１－６酰基、Ｃ１－６酰氧基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷氨基、Ｃ１－６烷基亚磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基、Ｃ１－６烷硫基、氨基、Ｃ１－６－烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ３－７环烷氧基、Ｃ２－６二烷氨基、Ｃ１－６卤烷氧基、Ｃ１－６卤烷基亚磺酰基、Ｃ１－６卤烷基磺酰基、Ｃ１－６卤烷基硫基、羟基、硝基、苯氧基和苯基；或Ｒ２和Ｒ３连同两者所键结的碳共同形成Ｃ３－６环烷基；Ｒ５和Ｒ６各自独立地选自由下列各基团组成的群组：Ｈ、Ｃ１－６酰基、Ｃ１－６酰氧基、Ｃ２－６烯基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氨基、Ｃ１－６烷基甲酰胺、Ｃ１－６烷基硫代甲酰胺、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷基磺酰胺、Ｃ１－６烷基亚磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基、Ｃ１－６烷硫基、Ｃ１－６烷基硫脲基、Ｃ１－６烷基脲基、氨基、Ｃ１－６－烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ２－６二烷氨基、Ｃ１－６二烷基甲酰胺、Ｃ１－６二烷基硫代甲酰胺、卤素、Ｃ１－６卤烷氧基、Ｃ１－６卤烷基、Ｃ１－６卤烷基亚磺酰基、Ｃ１－６卤烷基磺酰基、Ｃ１－６卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；Ｒ７为Ｃ１－６－烷氧基羰基、羧基或四唑－５－基；且优选Ｒ１与Ｒ４彼此呈顺式。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯P博特曼，托马斯O施拉德尔，格雷姆森普尔，菲利普J斯金纳，郑载奎，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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