弱酸性和／或弱碱性化合物的结晶方法技术

具有不带电形态和至少一种带电形态的弱酸性和／或弱碱性化合物的结晶方法，包括下列步骤：ａ）提供所述化合物在溶剂中的溶液，所述溶液具有起始ｐＨ值和所述化合物的起始总浓度，选择所述起始ｐＨ值使得该化合物在所述溶液中主要以所述带电形态存在，选择所述起始总浓度使其大于所述不带电形态的固有溶解度；ｂ）逐步改变所述溶液的ｐＨ值，其改变方向为使所述化合物溶解度降低，直至达到预定的目标ｐＨ值，在该ｐＨ值下所述溶液处于基本饱和状态，所述不带电形态的浓度基本等于其所述固有溶解度；和ｃ）保持所述溶液处于基本饱和状态，同时允许形成所述化合物的晶体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及及实施该方法的装置。
技术介绍
结晶是重要的纯化和分离技术，应用于多种商业方法中，例如生物技术、矿物加工、废弃物处理、能量储存、新材料和电子化学。结晶可以在溶液中、从蒸气中或从熔体中产生。化学工业中的大多数方法采用从溶液结晶，结晶起始点为形成饱和溶液。然而，使用目前已知的方法，饱和溶液的形成常常是耗费时间的过程。通常达到化合物的可溶和不可溶形态之间的平衡需要几天时间。因此，在大多数情况下使用过饱和溶液而不是饱和溶液作为结晶的起始点。然而，由于适于结晶的过饱和现象随化合物不同并根据化合物的结晶能力而变化，因此在这种情况下重要的是知道过饱和水平。一般而言，随着过饱和水平降低，晶体生长变慢并且晶体质量改善。Wang曾尝试通过向烟酸钠水溶液中加入盐酸来得到非常高过饱和的烟酸(Wang，F and Berglund，KA.Monitoring pH swing crystallization of nicotinic acid by the use ofattenuated total reflection Fourier transform infrared spectrometry.Industrial &Engineering Chemistry Research 39(6)，2000，2101-2104)。随后，利用最高过饱和点作为烟酸结晶的起始点。另一个实例是通过pH变化控制分批结晶，由Zhu开发(Zhu，J and Garside，J.Controlled batch crystallization by pH variation.Jubilee Research Event，a Two-DaySymposium，Nottingham，UK，Apr.8-9，1997，1，449-452)。根据Zhu，过饱和的短脉冲引发结晶，并且在整个结晶过程中，利用pH变化来保持过饱和水平的恒定。此外，Zhu尝试尽可能提高过饱和水平以便缩短操作时间。然而，过饱和被认为存在形成无定形物质和产生结晶缺陷的风险。因此，采用目前已知的依靠过饱和溶液的结晶方法，必须在每种情况下建立适当的过饱和水平，设法找到结晶速率和所形成晶体的质量之间的妥协。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是克服目前已知的结晶方法的局限性和缺点。通过本专利技术的方法和装置实现前述和进一步的目的。根据本专利技术的一个方面，提供，所述化合物具有不带电形态和至少一种带电形态，所述方法包括下列步骤a)提供所述化合物在溶剂中的溶液，所述溶液具有起始pH值和所述化合物的起始总浓度，选择所述起始pH值使得该化合物在所述溶液中主要以所述带电形态存在，选择所述起始总浓度使之大于所述不带电形态的固有溶解度；b)逐步改变所述溶液的pH值，其改变方向为使所述化合物溶解度降低直至达到预定的目标pH值，在该pH值下所述溶液处于基本饱和状态，并且所述不带电形态的浓度基本等于其所述固有溶解度；和c)保持所述溶液处于基本饱和状态，同时允许形成所述化合物的晶体。在此过程中，以所关注的化合物的比较浓但不饱和的溶液开始，即，总浓度大于不带电形态的固有溶解度。通过朝着降低所述化合物溶解度的方向逐步改变该溶液的pH值，可以快速进入溶液处于基本饱和状态的状况。使溶液保持基本饱和状态，随后在最期望的条件下进行结晶。具体而言，可以避免与从过饱和状态结晶相关的缺点。本专利技术的方法适用于多种溶剂；具体而言，溶剂可以是水或水基溶剂的混合物。适用性的先决条件是所关注的化合物在所述溶剂中表现为弱酸和/或弱碱。在本文中，弱酸应该理解为pK值为2-7的化合物，而弱碱应该理解为pK值为7-12的化合物。本方法也适用于具有一个以上pK值的化合物。具有一种以上形态的化合物的总浓度定义为存在于溶液中的所有化合物形态的浓度总和。在平衡状态下，该总浓度等于化合物的有效溶解度。化合物在给定溶剂体系中的固有溶解度定义为存在不带电形态沉淀时，在平衡情况下可以达到的不带电形态的最大浓度。因此，弱酸和/或弱碱的固有溶解度等于在基本上所有化合物以其不带电形态存在时该化合物的平衡状态总浓度。对于很多弱酸性和/或弱碱性化合物可以通过适当调节pH值达到此条件。确定固有溶解度的方法在本领域是已知的(例如参见Avdeef，A.pH-metric solubility.1.Solubility-pHprofiles from Bjerrum plots.Gibbs buffer and pKA in the solid state.Pharmacy andPharmacology Communications 4(3)，1998，165-178)。本专利技术的有利实施方案限定在从属权利要求中。在一个实施方案中，上述步骤b)进一步包括升高所述化合物的总浓度。有利的是通过引发所述溶剂缓慢蒸发，尤其是在将pH值调节到所述目标pH值之后而实现。在又一实施方案中，保持所述溶液处于基本饱和状态的步骤包括，当引发所述溶剂的缓慢蒸发时保持pH值基本恒定。在另一实施方案中，保持所述溶液处于基本饱和状态的步骤包括，监控所述不带电形态的浓度和调节pH值，使得所述不带电形态的浓度保持在大于其所述固有溶解度的预定容许范围内。在实践中，将需要连续或时常监控不带电形态的浓度。如果所述浓度达到超出所述预定容许范围的值，则分别向溶液中加入少量强酸或强碱，例如盐酸或氢氧化钾，直到不带电形态的浓度回到容许范围内。在又一实施方案中，保持所述溶液处于基本饱和状态的步骤包括，监控所述化合物的总浓度和调节pH值，使得所述化合物的总浓度保持在预定的总溶解度曲线以上的预定容许范围内。在实践中，将需要连续或时常监控总浓度。此外，需要获取作为pH值的函数的所述化合物的总浓度的预定曲线，至少在所关注的pH范围。确定这种溶解度曲线的方法在本领域是已知的(例如参见Avdeef，A.Physicochemicalprofiling(solubility，permeability and charge state).Current Topics in MedicinalChemistry(Hilversum，NL)1(4)，2001，277-351)。如果在瞬时pH值下化合物的总浓度超过所述预定容许范围而与所述总溶解度曲线不符，则分别向溶液中加入少量强酸或强碱，例如盐酸或氢氧化钾，直到在所得到的pH值下的总浓度回到容许范围内。根据本专利技术的另一方面，提供实施弱酸性和/或弱碱性化合物结晶的装置，所述装置包含a)所述溶液的容器； b)测量所述溶液pH值的探测器；c)向所述溶液中加入受控量的酸和碱的定量装置；d)测量存在于溶液中的至少一种化合物形态的浓度的传感器装置；和e)作用于所述定量装置的控制装置，其响应接收自所述pH探测器和所述传感器装置的信号，对所述定量装置编程以调节所述pH值来匹配预定曲线。附图说明结合附图参考本专利技术的各种实施方案的以下描述，本专利技术的上述和其它特征和目的以及实现它们的方式将更显而易见并能更好的理解本专利技术，其中图1示出弱碱B的溶解度-pH曲线；图2示出弱酸HA的溶解度-pH曲线；图3示出根据图1的弱碱的溶解度-pH曲线，具有从饱和溶液和适量固体开始的从高pH值到低pH值的滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
弱酸性和／或弱碱性化合物的结晶方法，所述化合物具有不带电形态和至少一种带电形态，该方法包括下列步骤：ａ）提供所述化合物在溶剂中的溶液，所述溶液具有起始ｐＨ值和所述化合物的起始总浓度，选择所述起始ｐＨ值使得该化合物在所述溶液中主要以所述带电形态存在，选择所述起始总浓度使其大于所述不带电形态的固有溶解度；ｂ）逐步改变所述溶液的ｐＨ值，其改变方向为使所述化合物溶解度降低，直至达到预定的目标ｐＨ值，在该ｐＨ值下所述溶液处于基本饱和状态，所述不带电形态的浓度基本等于其所述固有溶解度；和ｃ）保持所述溶液处于基本饱和状态，同时允许形成所述化合物的晶体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：雷杜库尼，曼弗雷德坎西，约格胡维勒，
申请(专利权)人：F霍夫曼拉罗奇股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]