本发明专利技术方法主要包括：a)所得17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品在合适的溶剂体系中生成较纯17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；b）分离17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；c）以及将所得固体重结晶。该化合物作为一种新型口服紧急避孕药，不仅能在妇女无保护性交后长达120h内用药，且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降，同时安全性和耐受性均很好。
【技术实现步骤摘要】
,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二 ...的制作方法
本专利技术涉及由17 α-乙酰氧基-11 β - (4_Ν，Ν_ 二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮粗品获得高纯度17 α-乙酰氧基-11 β - (4_Ν，Ν_ 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮的方法及其应用。
技术介绍
化合物17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4，9_ 二烯-3，20-二酮，通用名Ulipristal acetate，具有下式2010年8月13日，美国食品和药物管理局(FDA)批准商品名为埃拉(Ella)的新分子实体紧急避孕片，其药品名称为Ulipristal acetate，为一种醋酸盐。该紧急避孕药片可在未采取措施的房事后120 h内(5 d)服用。埃拉是黄体酮受体阻断剂/拮抗剂，其主要作用是抑制或延迟女性排卵。2010年6月，FDA的生殖与健康专家咨询委员会(Advisory Committee for Reproductive Health Drugs)讨论了该药。该委员会成员一致投票同意批准埃拉的上市申请，专家咨询委员会认为作为紧急避孕药，埃拉的上市申请提供了令人信服的有效性证据和充分的安全性信息。埃拉的制药商为法国HRA Wiarma公司，2009年5 月，该产品在欧洲以品牌名称EllaOne上市。根据本产品的说明书，已怀孕和哺乳期妇女不应该使用。埃拉的活性成份为Ulipristal acetate，埃拉为一种孕激素激动剂/拮抗剂，适用于无保护措施性交后或已知或怀疑避孕失败的妊娠预防。所述化合物以及它的说的方法在美国专利4%4490中。另一种合成Ulipristal acetate的方法在美国专利5拟拟62中，其纯化的方法比较复杂，从该专利中可以发现合成 Ulipristal acetate的每一步均涉及到纯化过程，虽然有的操作收率比较高，但是总的收率比较低，操作比较复杂，而且也提高了工业化的成本。WO 2004078708A2提到了另一合成方法，终产品的纯化用到了柱滤的方法，而且也涉及到的每一步都有纯化的过程。美国专利 2009187032A1提到了 Ulipristal acetate又一合成方法，同样每一步都涉及有纯化的过程。综上所述，现有的合成方法，每一步都有纯化的过程，操作复杂，最后得到的产品描述为黄色或淡黄色的固体，根据CN1753905A的描述，黄色的存在主要是酚类杂质。 CN1753905A中，对黄色杂质的去除主要是通过形成Ulipristal acetate异丙醇溶剂化物， 并进一步重结晶该异丙醇溶剂化物得到白色的Ulipristal acetate.现已发现，合成Ulipristal acetate，如果每一步均无需纯化，直接用作下一步反应，最后得到Ulipristal acetate粗品是油状物，再按前面所述专利的纯化操作，无法得到高纯度的Ulipristal acetate.但是本专利技术，在这种情况下是能够得到白色高纯度的 Ulipristal acetate。本专利技术提供Ulipristal acetate的合成过程中，每一步无需纯化，最后能够得到高纯度的Ulipristal acetate.所以本专利技术能够大幅度提高合成Ulipristal acetate的总收率，纯度，以及工业化的生产成本，使操作更为简单。因此，本专利技术涉及17 α-乙酰氧基-11 β - (4_Ν，N-二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮的一种纯化方法，17 α -乙酰氧基-11 β - (4_N，N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮粗品通过初步纯化得到较纯的17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固体，并通过重结晶得到高纯度的17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20-二酮。所以17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν, N-二甲氨基苯基)-19_去甲孕甾_4，9-二烯-3，20-二酮粗品在合适溶剂体系中生成较纯的Ulipristal acetate固体是其关键步马聚ο
技术实现思路
本专利技术提供一种获得高纯度Ulipristal acetate的方法，该方法包括，将 Ulipristal acetate粗品在合适的溶剂系统，例如二氧六环/正己烷体系中生成较纯的 Ulipristal acetate固体，该操作是合成高纯度Ulipristal acetate的关键步骤。具体地说，本专利技术提供获得高纯度Ulipristal acetate的方法包括a)所得17α-乙酰氧基-11 β - (4_N，N-二甲氨基苯基)_19_去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮粗品在合适的溶剂体系中生成较纯17 α -乙酰氧基-11 β - (4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮固体；b)分离17α-乙酰氧基-11β - (4-Ν，Ν-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮固体；c)将所得固体再进行重结晶。Ulipristal acetate粗品可以通过本领域所有已知的方法(例如US4954490、 US5929262以及W09630390A2)来合成。合成过程中每一步无需纯化，直到最后得到 Ulipristal acetate粗品油状物。将该油状物在合适的溶剂中生成较纯的Ulipristal acetate固体。在一个特别的实施方案中，包括在二氧六环/正己烷体系回流溶解 Ulipristal acetate粗品，再让溶液冷却至有固体析出的任意温度，其生成的固体即为较纯的Ulipristal acetate固体。Ulipristal acetate固体的分离可用任意常规的分离方法，在一个特别的实施方案中，通过过滤的方法分离。分离的Ulipristal acetate固体 HPLC测得其纯度为99%。将所得较纯的Ulipristal acetate固体再进行重结晶，重结晶的方法可以通过任意常规的方法进行。在一个特别的实施方案中，重结晶的溶剂为甲醇/水，得到的固体纯度 HPLC测得为99. 78%，单个最大杂质0. 05%。下面的实施例说明了本专利技术，但是一定不认为这些实施例限制了本专利技术。实施例1 获得较纯17 α-乙酰氧基-11 β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮固体将20g 17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮粗品油状物置于圆底烧瓶中，于20°C和100°C之间温度下，加入二氧六环/ 正己烷(二氧六环/正己烷体积比为0. 01-50 1之间)，搅拌，冷却析出固体，过滤得到15g 类白色较纯的17 α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮，HPLC测得纯度为99%。本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种获得高纯度１７α－乙酰氧基－１１β－（４－Ｎ，Ｎ－二甲氨基苯基）－１９－去甲孕甾－４，９－二烯－３，２０－二酮的方法，其特征在于：ａ）所得１７α－乙酰氧基－１１β－（４－Ｎ，Ｎ－二甲氨基苯基）－１９－去甲孕甾－４，９－二烯－３，２０－二酮粗品在合适的溶剂体系中生成较纯１７α－乙酰氧基－１１β－（４－Ｎ，Ｎ－二甲氨基苯基）－１９－去甲孕甾－４，９－二烯－３，２０－二酮固体；ｂ）分离１７α－乙酰氧基－１１β－（４－Ｎ，Ｎ－二甲氨基苯基）－１９－去甲孕甾－４，９－二烯－３，２０－二酮固体；ｃ）将所得固体进行重结晶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，余永国，石浙秦，李晓岑，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90
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