本发明专利技术公开了双酮甙化合物在抗氧化损伤及抑制细胞凋亡中的用途。本发明专利技术通过大量的试验发现，双酮甙化合物能够有效的抗氧化应激损伤、明显的减少细胞凋亡从而具有神经保护作用，对于神经系统退行性疾病尤其是帕金森病(Parkinson’s?Disease，PD)具有显著的治疗功效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及夹氧杂蒽酮类化合物新的医药用途，尤其涉及双卩山酮甙化合物在制 备抗氧化应急损伤及抑制细胞凋亡药物中的用途，属于夹氧杂蒽酮类化合物的药理用途领 域。
技术介绍
神经系统退行性疾病是人类疾病死亡的一个重要原因。帕金森病(Parkinson’ s Disease, PD)是最常见的神经系统退行性疾病之一，其病理特征是黑质多巴胺能神经元变 性缺失以及残存的神经元中出现路易小体和路易神经索，即中脑黑质致密部多巴胺神经元 退行性变导致的多巴胺与乙酰胆碱平衡失调。主要的临床特征包括静止性震颤、肌强直、运 动迟缓和姿势步态异常等，还可出现认知功能下降、情绪障碍等非运动症状。PD在60岁以 上的人群中占1_2%，全球约有600万人口患有PD。近来的流行病学调查显示，帕金森病的 发病率随着人口老龄化在逐年上升，预计在未来的二十年，PD患者的数量将增长一倍。目 前，PD的发病机制尚未完全阐明，研究表明，PD与遗传因素、环境因素、兴奋性毒性与钙的 细胞毒作用、线粒体功能障碍与氧化应激过度、免疫学异常、年龄老化、细胞凋亡、泛素蛋白 酶体系统功能障碍、多聚ADP核糖聚合酶过度活化等诸多因素有关。氧化应激是指由内源性的活性氧所致的细胞毒性损伤。许多中枢神经系统疾病都 涉及到氧化应激损伤，如帕金森病、Alzheimer病和衰老等病灶周围都要产生大量的活性氧 簇(reactive oxygen species,R0S)自由基。细胞内氧化系统与抗氧化系统失衡，导致ROS 在细胞中累积是氧化应激的主要特征之一。身体的一些组织尤其是脑组织对氧化应激尤为 敏感，因为第一，脑组织虽然只占体重的2%，但却消耗总氧量的1/5并高频率地实现大量 的ATP循环。据估计，细胞消耗的氧大约5%被还原成R0S，因此脑组织与其他耗氧较少的 组织相比可能产生相对多的ROS ；第二，脑组织富含多不饱和脂肪酸，后者对ROS损伤尤为 易感；第三，兴奋性神经递质如谷氨酸的释放，在突触后神经元诱导级联反应，导致ROS的 形成，这能导致神经系统局部损伤；第四，神经元是非再生细胞，ROS对脑组织产生的任何 损伤将随着时间而蓄积。另有研究表明，在PD患者体内存在抗氧化系统的缺陷，如黑质还 原型谷胱甘肽水平显著降低；而且，在多巴胺自身氧化、半醌形成及聚合过程中可产生自由 基，线粒体电子传递链功能异常、泛素蛋白酶系统功能缺陷等也可使体内自由基产生增加。 因此，氧化应激是PD发病的重要机制之一。甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)是一种神经毒素，其分子结构与某些杀 虫剂和除草剂相似，在体内转化为1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+)以后，对大脑多巴胺 能神经细胞具有选择性毒性，经大量研究证实可成功诱导帕金森氏动物模型。鱼藤酮是一 种线粒体复合体I抑制剂，具有高度的亲脂性，极易穿透生物膜，且不依赖于多巴胺转运体 进入胞浆内。Betarbet和Alam等在大鼠体内慢性系统注射鱼藤酮相继成功复现PD的行为 和病理特征，被认为是研究帕金森病最好的模型之一，现已被广泛应用于建立PD的动物和 细胞培养模型。过氧化氢(H2O2)是活性氧族(ROS)的主要成分之一，可以跨膜扩散进入细3胞内，是一种比较常用的细胞氧化应激损伤诱导剂，广泛用于诱导细胞凋亡模型。大鼠嗜铬 细胞瘤PC12细胞株具有多巴胺摄取系统，可以作为多巴胺能神经细胞模型用于MPP+神经 毒性或H2O2诱导细胞氧化应激损伤的研究。在PD和许多老年性退行性神经疾患中发现神经元和脑细胞以凋亡的形式发生死 亡。研究表明，PD患者黑质中的多巴胺能神经元的凋亡数量明显增加，因此，凋亡可能是引 起PD患者黑质中多巴胺能神经元死亡和丢失的直接原因。近年来的研究表明，多巴胺代谢 过程中可产生H2O2，进而生成羟自由基和有毒的半醌，引起多巴胺能神经元凋亡。业已证实 DA/Fe2+通过氧化应激导致多巴胺能神经元细胞凋亡。Maruyama等应用抗氧化剂雌二醇可 阻止其细胞凋亡，进一步间接地证明了多巴胺能神经元凋亡与氧化应激有关。目前PD的病因和发病机制还不是十分清楚，但黑质纹状体多巴胺神经递质水平 低下这一主要的神经化学异常是PD发生的重要机制之一。由于酪氨酸羟化酶(TH)是儿 茶酚胺类活性物质生物合成的限速酶，在多巴胺生物合成的调节中发挥重要作用，所以该 酶在生物体内，尤其是在黑质纹状体系统中质(活性)和量(表达)的变化会直接影响到 L-多巴胺的生物合成。De La Cruz等报道，老年大鼠黑质致密部TH所含的羰基较成年大 鼠明显增高，提示老年大鼠黑质TH受ROS氧化损伤的程度强于成年大鼠。并且，老年大鼠 TH活性也降低，提示氧化损伤可能是使TH失活的主要原因。目前已发现与PD明确相关的致病基因共有5个，它们分别是α -synuclein, UCH-Ll、parkin、DJ-I和PINKl基因。其中，DJ-I是PD较常见的致病基因，其在PD人群中 的突变频率大约为左右。DJ-I基因定位于1ρ36，有8个外显子，长24KB。外显子IA和 IB不编码，它们在DJ-I mRNA中被可变剪切。外显子2-7包含开放性阅读框，编码一个含 189个氨基酸的蛋白，DJ-I基因在进化中高度保守。DJ-I蛋白在体内广泛分布，包括在黑质 基底节不同类型细胞的胞核、胞质中均有表达。在帕金森病患者中，DJ-I被氧化，这种氧化 随着年龄的增长而逐渐增多。氧化应激后，DJ-I转移到线粒体，主要定位在线粒体的基质 和膜间腔。DJ-I定位于线粒体后，可保持线粒体复合物I的活性。在体外实验中，过表达野 生型DJ-I可保护神经元抵抗氧化应激。在体内实验中，转染了野生型DJ-I的小鼠对MPTP 引起的黑质纹状体的损伤有抑制作用，使更多的多巴胺能神经元存活。DJ-I发挥抗氧化作 用可能通过自身氧化消除活性氧，DJ-I也可作为氧化应激敏感的分子伴侣保护细胞抵抗由 氧化应激引起的损伤作用，尤其是对线粒体的损伤。综上所述，氧化应激是帕金森病发病的一个重要机制，体内出现过度的氧化应激 可能诱导神经元与脑细胞凋亡、TH与DJ-I的异常表达等，导致PD的发生发展。已有报道从肉苁蓉(cistanche salsa)中提取的苯乙醇苷类化合物在细胞和动物 水平具有较好的神经保护作用，其化合物结构中含有大量的酚羟基结构。另有研究表明，夹 氧杂蒽酮类化合物具有抗氧化作用，能够抑制人癌细胞的生长，有望成为抗癌药物。3-0-去甲紫药双卩山酮甙(3-0DS)属夹氧杂蒽酮类化合物，而且其结构中含有较多 的酚羟基。3-0DS从紫红獐牙菜中提取，紫红獐牙菜(Swertia punicea Hemsl.)系龙胆科 獐牙菜属植物，主要分布于湖北、四川、贵州等省区。具清热除湿、利胆的功效，在湖北西部 等地区用于治疗肝炎、胆囊炎疗效较显著。迄今为止，未有双卩山酮甙化合物具有抗氧化应 激损伤和用于治疗帕金森病的有关报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供双卩山酮甙化合物的新的医药用途；本专利技术的主要目的是通过以下技术方案来实现的本专利技术通过大量的试验发现，双卩山酮甙化合物能够有效的抗氧化应激损伤、明 显的减少细胞凋亡从而具有神经保护作用，对于神经系统退行性疾病尤其是帕金森病 (Parkinson，s D本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．双酮甙化合物在制备抗氧化应激损伤药物中的用途。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒲小平，张世平，杜新刚，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：11
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