双环醇双层渗透泵控释片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种双环醇双层渗透泵控释片剂及其制备方法。该制剂含有双环醇和药学可接受的辅料，其结构包含双层片芯，其中一层为含药层，另外一层为助推层，片芯外包不溶性半透膜，膜上具有一个或几个释药小孔。该制剂释药机理新颖，依靠包衣膜内外的渗透压差使双环醇药物缓慢平稳释放；药物释放行为具有良好的零级控释特征，且受介质环境pH值、胃肠蠕动及食物等因素影响小，从而与普通制剂相比可以明显提高双环醇血药浓度的稳定性，降低毒副反应的发生，减少临床疗效的个体差异。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗肝炎的药物双环醇的控释剂型，特别是双层渗透泵控释制剂 及其制备方法。
技术介绍
渗透泵片是一种新型的控释片剂，它是将药物及具高渗透压的渗透促进剂或其它 辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一 个以上的释药小孔。口服后胃肠道中的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液 或混悬液，具有高渗透压辅料的溶解使得片剂膜内的溶液为高渗溶液。膜内外存在很大的 渗透压差使得水分持续进入膜内，药物溶液或悬浮液则通过释药小孔持续泵出。渗透泵控释片目前在临床应用中主要有两种形式，一种为多室渗透泵控释片，一 种为单室初级渗透泵控释片。单室渗透泵控释片一般多应用于水溶性的药物，片芯仅包含 一层药物和具有高渗透压的促渗剂，包衣膜由高分子聚合物组成，包裹在片芯的表面，在包 衣膜上有一个或两个释药小孔。多室渗透泵控释片适用于制备水溶性或难溶性药物，其片 芯通常为双层片，含药层由药物、促渗剂和其他辅料组成，遇水后形成药物溶液或药物混悬 液；助推层由无机盐和具有膨胀作用的聚合物组成，当水分进入片芯助推层后聚合物吸水 膨胀推动含药层的药物溶液或药物混悬液排出片体。与单室渗透泵控释片相比，双室渗透 泵控释片药物释放更加接近于零级释药，但是由于双室控释片工艺和处方设计的困难，目 前上市的产品不多。口服渗透泵制剂可以避免普通口服制剂血药浓度波动大的现象，减少用药次数和 药物的毒副反应，提高患者用药的顺应性和安全性；与缓释制剂相比，口服渗透泵控释制剂 释药更加平稳，更加接近零级释放，且释药行为不受胃肠道可变因素(如胃肠蠕动频率，PH 和胃肠排空时间)的影响，从而减小药物的个体差异性。双环醇是由中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的创新药物，用 于慢性肝炎所致的氨基转移酶升高的治疗。双环醇半衰期短，临床治疗时需每日服药3次， 对于需要长期服药的慢性乙肝患者极为不便。此外，双环醇口服释药较快，个体差异较大， 影响临床治疗作用的发挥。本专利技术将双环醇制成渗透泵片，双环醇可以缓慢恒速释出，达到零级释放要求，这 样就可以减小药物血药浓度的峰谷比，减小普通片剂的不良反应；此外，双环醇渗透泵控释 片药物释药行为不受环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，能够减少个体差异。双环 醇溶解度较低，影响其吸收利用，双环醇渗透泵片缓慢恒速释放的特点可以明显改善双环 醇的吸收，提高双环醇的临床疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种双环醇渗透泵控释片。本专利技术的另一个目的是提供一种双环醇双层渗透泵控释片的制备方法。本专利技术提供了一种以渗透压为主要释药动力的双环醇双层渗透泵控释片及其制 备方法。本专利技术的技术方案是以下述方式实现的以双环醇为原料药制备双层渗透泵控释 片，片芯含有两层，其中一层为含药层，由活性药物双环醇与高分子聚合物和/或粘合剂等 其他辅料混合而成；另外一层为助推层，由高分子聚合物、色素、粘合剂等其他辅料组成。双 层控释片的片芯由含药层和助推层压片而成，然后经过包衣给制备的双层片包裹上一层半 透膜，通过激光或其他合适的方法在含药层打一个或一个以上的释药小孔。本专利技术得到的双环醇双层渗透泵控释片各个组分的重量百分比为双环醇1-40%片芯含药层中起控释作用的辅料20-70%片芯助推层中起控释作用的辅料20-70%其他辅料余量本专利技术所述控释片片芯包括含药层和助推层，其中含药层中起控释作用的辅料为 高分子材料，根据药物释药的需求可以加入一种或多种无机盐及其他辅料，以及它们的混 合物。高分子材料优选为聚氧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、聚维酮，实验表明，聚氧乙烯聚 合物的分子量为10万到30万，聚维酮的分子量为30000到70000时制剂质量更优。无机 盐优选为氯化钠。助推层中起控释作用的辅料为聚氧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、氯化钠、聚维酮 的一种或多种，以及它们的混合物。实验表明，适宜的聚氧乙烯聚合物的分子量为500万到 750 万。为提高物料的可压性，改善片剂的外观，达到合适的性能指标，片芯中除主要辅料 以外还可以加入药学上周知的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、助流剂、着色剂、填充剂、助 悬剂、稳定剂、增溶剂、吸收促进剂、表面活性剂、溶剂的一种或多种。双环醇渗透泵控释片的控释衣膜是由包衣液喷涂到双层片芯上经干燥而成，包衣 液主要由膜材和溶剂组成，根据需要还可以加入增塑剂和/或致孔剂。适宜的包衣材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素的一种或者它们的混合物。增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇的一种 或多种，以及它们的混合物。更优选的聚乙二醇的分子量为200到8000，更优选的聚乙二醇 的分子量为400到4000。致孔剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖类的一种或多种，以及它们的混合物；其 中糖类可以采用庶糖、葡萄糖等药学上周知的单糖、二糖以及它们的混合物。包衣液采用适宜的溶剂配制，溶剂可以采用丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙 醇的一种或多种，以及它们的混合物。为了得到合适的包衣颜色，或者改善包衣液的附着性能等质量指标，包衣液中根 据需要可以加入药学上周知的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、着色剂、遮光剂、表面活性剂 的一种或多种。本专利技术得到的双环醇渗透泵控释片，其药物的释放主要通过不溶性衣膜上的释药 小孔释出，释药小孔位于含药层的表面，根据释药速度的需要，释药小孔可以为一个或几 个；释药小孔可以采用激光打孔或者其他机械打孔的方法获得，其中激光打孔的方法是一种成熟的可以实现工业化连续生产的可行的方法。本专利技术的双环醇双层渗透控释片的制备方法可以概括成以下步骤A.双层片的制备；B.控释膜包衣；C.控释膜打孔。其中双层片的制备可以采用制 粒后压片，也可以采用粉末直接压片，实验表明，两种方式均能获得美观、质量合格的控释 片剂。为了片剂美观及防潮的需要，控释膜打孔后还可以包防潮衣，从而最终得到美观、 质量合格的商业化产品。本专利技术将双环醇制成渗透泵片，当双环醇控释片进入到体内后，控释片在胃肠道 内吸收水分，一方面含药层的高聚物吸水后转变为流体状，与活性药物形成混悬液的形式， 同时助推层的高聚物吸水后体积不断增加，推动含药层的药物均勻从释药小孔释放。双环 醇控释片的有效成份可以缓慢恒速释出，达到零级释放，药物释药行为不受环境PH值、胃 肠蠕动和食物等因素的影响，体内外相关性好。双环醇渗透泵片能够减小药物波峰波谷血 药浓度差异，减小普通片剂的不良反应，增强难溶性药物双环醇的吸收，减少个体差异，提 高双环醇的临床疗效。具体实施例方式为进一步说明本专利技术的所体现的创新 性，下面结合具体实施对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的权利保护并不仅限于实施例 所描述的内容。实施例1 含药层双环醇75mg聚氧乙烯134mgPVP K3024mg氯化钠5mg硬脂酸镁2mg含药层总重240mg助推层聚氧乙烯64mgPVP K30IOmg氯化钠35mg氧化铁红0. 6mg硬脂酸镁0. 4mg助推层总重IlOmg半透膜包衣醋酸纤维素3. 9gPEG 40000. 2g95%丙酮/水1000ml制备方法1)含药层的制备将处方量的双环醇和除硬脂酸镁外其他辅料混合均勻，加入适 量的乙醇制粒。在室温或干燥设备中干燥。2)将干燥的主药层本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有双环醇的双层渗透泵控释制剂，其特征在于，含有双环醇和药学可接受的辅料，其结构包含含药层和助推层双层片芯，片芯外包不溶性半透膜，膜上具有一个或几个释药小孔。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭旻彤，吕昭云，李燕，潘显道，杨超莲，李强，王晓梅，兰培，赵立敏，刘玉娟，刘艳，
申请(专利权)人：北京协和药厂，
类型：发明
国别省市：11